El estudio HIMALAYA, publicado en The Lancet Neurology en octubre de 2026, evaluó la seguridad y eficacia de SAR443820, un inhibidor selectivo, reversible, oral y con penetración en el sistema nervioso central de RIPK1 (receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1), en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Los resultados muestran que, a pesar de la evidencia preclínica que relacionaba RIPK1 con neuroinflamación y muerte celular en la ELA, su inhibición mediante SAR443820 no se tradujo en un beneficio clínico.
Además, el aumento de alteraciones hepáticas modificó desfavorablemente su perfil beneficio-riesgo, por lo que los autores concluyen que no está justificado continuar el desarrollo clínico de SAR443820 para la ELA.
El resultado negativo también es relevante desde el punto de vista de la investigación traslacional: una diana biológicamente plausible y resultados preclínicos favorables no garantizan eficacia clínica. Esto refuerza la necesidad de incorporar a los ensayos biomarcadores que permitan demostrar target engagement y efecto farmacodinámico, estableciendo si un resultado negativo responde a una diana no adecuada o al hecho de que el tratamiento no consigue modularla suficientemente en el sistema nervioso humano.
Resultados principales
HIMALAYA ha sido un ensayo fase 2, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, realizado en 63 centros de 13 países. Se incluyeron 305 pacientes, aleatorizados 2:1 para recibir SAR443820 20 mg dos veces al día (n=203) o placebo (n=102) durante 24 semanas. El objetivo principal fue el cambio en la puntuación total de la ALSFRS-R desde el inicio hasta la semana 24.
A las 24 semanas, la ALSFRS-R disminuyó una media ajustada de −6,73 puntos en el grupo tratado con SAR443820 y de −6,32 puntos en el grupo placebo. La diferencia entre ambos grupos fue de −0,41 puntos (IC 95%: −1,71 a 0,88), sin diferencias estadísticamente significativas. Por tanto, SAR443820 no ralentizó el deterioro funcional de los pacientes con ELA.
En cuanto a la seguridad, los acontecimientos adversos fueron más frecuentes con SAR443820 (85% frente a 78% con placebo). También se observó una mayor tasa de interrupción del tratamiento (14% frente a 5%), principalmente por elevación de las enzimas hepáticas. Durante el periodo doble ciego se produjeron nueve fallecimientos —siete en el grupo activo y dos en placebo—, pero ninguno fue considerado relacionado con SAR443820.
Referencia bibliográfica
Cudkowicz ME, Shefner J, van den Berg LH, Chio A, Fan D, Großkreutz J, et al.; HIMALAYA Phase 2 Study Group. Safety, tolerability, and efficacy of RIPK1 inhibitor, SAR443820, in amyotrophic lateral sclerosis (HIMALAYA): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Neurol. 2026;25(10):900–910. doi:10.1016/S1474-4422(26)00277-2.