Modelización, retrovirus y genética, sumamos un nuevo resumen de lo más destacado del Simposio Internacional de ELA (I)

Alberto García Redondo, es el director del Laboratorio de Investigación en ELA en la Unidad de ELA del Hospital 12 de Octubre de Madrid.

Como todos los años, la Dra. Mónica Povedano, coordinadora de la Unidad Funcional de Motoneurona del Hospital Universitario de Bellvitge,  y yo compartimos los días del congreso internacional de ELA donde nos juntamos con compañeros de todo el mundo con los que colaboramos y, además, es el momento y el lugar de ponernos al día de todos los avances científicos y técnicos relacionados con la enfermedad.

Cada año, el número de avances es impresionante, y a continuación voy a intentar resumiros un pequeño esquema de lo que me ha resultado más interesante desde el prisma que tenemos en ciencia más básica y traslacional, es decir, la ciencia mediante la que pretendemos comprender las causas, los porqués, cómo avanza la enfermedad y, sobre todo, intentar descubrir dianas farmacéuticas que nos lleven al hallazgo de nuevos tratamientos.

Modelizando la enfermedad

Con la finalidad de comprender que pasa en la ELA, los investigadores necesitamos estudiar algo que, en todos los sentidos y con todas las intenciones, mimetice la biología de la enfermedad. Idealmente ese “algo” tiene que estar disponible, ser tangible, accesible y que de lugar a suficiente número de muestras que cualquier hallazgo pueda ser reproducible y confirmado por cualquier laboratorio (esta es la esencia del método científico).

Actualmente no hay modo de ver todas las complejas interacciones que se producen en la ELA. Por ejemplo, observar la biología de las neuronas motoras en personas vivas es imposible, y para eso los investigadores necesitamos los modelos de enfermedad.

Por regla general existen tres tipos de modelos que se utilizan en la investigación en ELA:

– Modelos “in vitro” (que significa “en el vidrio”): que son células aisladas en una placa de cultivo en el laboratorio. Los más utilizados hoy día son las células madre pluripotentes inducidas (iPSCs – induced pluripotent stem cells). Y corresponden con células extraídas de la piel de personas con ELA que se transforman en el laboratorio en pluripotentes – células con el potencial de transformarse en diferentes tipos celulares, incluidas las neuronas motoras.

–  Modelos “in vivo” (que significa “dentro de lo vivo”): que son seres vivos, siendo los más utilizados el pez cebra, la mosca de la fruta, los gusanos o los ratones.

–  Modelos “in silico” (que significa “dentro de microchips”): siendo los menos comunes en la actualidad, aunque en ocasiones pueden sustituir los modelos previamente mencionados (ante todo por las cuestiones de tipo ético) se utilizan para el desarrollo de simulación por ordenador.

El profesor Bradley Turner, de la Universidad de Melbourne (Australia) presentó este tema “Modelos de ratón en ELA – pasado, presente y futuro”. Incluso cuando se han desarrollado importantes avances actualmente en el desarrollo de modelos de células pluripotentes inducidas (iPSC) de ELA, los modelos animales y, en particular los ratones, ofrecen herramientas muy útiles para el estudio de la progresión de la enfermedad, así como para probar nuevas terapias potencialmente útiles en ELA.

En los 25 años que han transcurrido desde la generación del primer modelo de ratón de ELA (SOD1), y a pesar de sus limitaciones en la predicción de la efectividad de los fármacos para la ELA, hasta la fecha el modelo de SOD1 ha dado lugar a muy importantes descubrimientos en relación con los mecanismos clave de la enfermedad. En la última década, se han desarrollado modelos de ratón más diversos, basados en las causas genéticas más importantes de la ELA humana: TDP-43, FUS y C9orf72. El profesor Turner comentó cuáles eran las fortalezas, limitaciones y potenciales de cada uno de los modelos de ratón existentes en ELA, con particular énfasis en la relevancia y capacidad de traslación a la enfermedad humana.

Por otro lado, y de forma muy interesante, un grupo de California en EE.UU. (Verge Genomics) representado por la Dra. irene Choi, mostró cómo utilizando “machine learning” (aprendizaje de máquina) que comprende algoritmos y modelos estadísticos, consiguen, mediante esta modelización o simulación informática, acelerar el descubrimiento de fármacos relacionados con dianas de interés. Así seleccionan de entre los fármacos conocidos en el mundo, aquellos que pueden ser interesantes en una diana específica de la ELA, eliminando los que puedan generar algo de toxicidad, y seleccionando los que interaccionen mejor (mediante complejos algoritmos relacionados con las estructuras moleculares) con la diana proteica seleccionada.

Retrovirus

Algunas evidencias sugieren que los retrovirus endógenos humanos (HERVs – Human Edongenous Retroviruses) pueden estar implicados en la ELA. Endógeno quiere decir “dentro del cuerpo”, pues los HERVs son genes que se encuentran en nuestro propio genoma. Nuestro genoma contiene todo nuestro material genético, en forma de ADN, y se almacena en el núcleo de todas las células de nuestro cuerpo. Concretamente HERV-K se ha ligado de forma directa con la ELA y se ha encontrado en tejido cerebral de pacientes con la enfermedad.

Durante mucho tiempo, se creía que los HERVs son “virus fósiles” o ADN “basura”, producidos de forma inactiva debido a que son defectuosos o están mutados tras el paso de generación tras generación durante millones de años. Forman parte del 5-8 % del total del genoma humano, y cada vez existen mayor número de evidencias que sugieren que no son inactivos.

Los HERVs contienen un tipo de genes llamados retrotransposones que pueden “saltar” de una parte a otra del genoma. Contienen ADN y utilizan un mecanismo de “corta-pega” que les capacita para integrarse a sí mismos en un lugar distinto del genoma de donde partían. En el proceso de la transcripción, las secuencias de ADN viral se convierten en ARN, una versión más pequeña del código genético que, en células normales, codifica por proteínas que dan lugar a los ladrillos utilizados en la edificación de nuestro organismo. En las células infectadas por virus, el ARN sale del núcleo al citoplasma. Utilizando un enzima llamado transcriptasa reversa, este ARN procedente de la secuencia vírica se copia para dar lugar a secuencias de ADN idénticas, y así, regresa de nuevo al núcleo y “se pega” de vuelta en el genoma cerca de otro gen. Esto puede dar lugar a enfermedad si se copian y pegan demasiadas copias del gen.

La propuesta es el uso de terapias antirretrovirales, que pueden posibilitar paralizar la formación de proteínas mal estructuradas debido a los defectos genéticos provocados por la trasposición del retrovirus endógeno.

“Investigando el papel de los retrovirus endógenos en la ELA” fue el título de la charla que nos ofreció el Dr. Avindra Nath, del Instituto Nacional de Enfermedades Neurológicas e Ictus, perteneciente al Ministerio de Sanidad Americano en Bethesda, Maryland, EE.UU., que abrió la sesión dedicada a “Biología Celular y Patología Humana”. De este modo trató la activación de HERV-K y cómo se están desarrollando estrategias para bloquear la única enzima codificada por el virus, desarrollando moléculas antisentido para bloquear la expresión de la proteína y que se han desarrollado dos ensayos clínicos que investigan el efecto de los fármacos antirretrovirales disponibles en la actualidad sobre HERV-K.

Por otro lado, la Dra. Haiyan An, de la Universidad de Cardiff, en el Reino Unido, presentó su trabajo sobre “La respuesta de un antirretroviral como disparador de la proteinopatía FUS”. Proteinopatía es cualquier enfermedad, particularmente enfermedad neurodegenerativa, causada por una proteína malformada. FUS mutante, que es responsable de aproximadamente el 5% de los casos de ELA hereditaria, se encuentra en el citoplasma donde se agrega (forma acúmulos de proteína establemente unidas) lo que da lugar al inicio de la proteinopatía FUS. Este grupo de investigadores del Reino Unido esperan encontrar los procesos y/o moléculas que generan el inicio de esa agregación, dando lugar a los agregados persistentes que contienen el mutante FUS, y parece que lo están relacionando con los retrovirus.

Genética

Aproximadamente entre el 5 y el 10% de las personas que tienen ELA poseen una historia familiar de la enfermedad, conocida como ELA Familiar, o hereditaria. La causa de esta ELA de origen hereditario se encuentra en el código genético que porta las instrucciones que fabrican cada proteína de nuestro cuerpo. Este error puede ser traspasado de padres a hijos.

Existe un número creciente de genes que se asocian con la ELA. Los más comunes son estos: SOD1, TARDBP, FUS y C9orf72. También se han identificado otros genes causantes que son extremadamente raros. Estos hallazgos representan hitos muy relevantes en el mundo de la ELA porque nos informan sobre importantísimas pistas como por ejemplo, la forma en que las neuronas se dañan en la ELA y cómo se produce el avance de la enfermedad en todos y cada uno de los tipos de enfermedad.

La colaboración Internacional, la dedicación de los clínicos y los investigadores, y el compromiso de las personas con ELA han contribuido a que el Proyecto MinE vierta de forma continuada nuevos hallazgos y descubrimientos para la comunidad científica, tales como DNAJC7. Nuestro aumento en la capacidad de analizar estas enormes bases de datos está reportándonos aún más capacidad de comprensión sobre la biología de la ELA, lo que nos conducirá, sin duda, a futuros tratamientos.

En varias de las ponencias se han presentado variantes estructurales (variación en la estructura del cromosoma de un organismo) en genes asociados con el desarrollo de la ELA, que pueden impactar sobre la supervivencia o actuar como biomarcadores de la enfermedad:

–  Asociación entre la variante estructural poli-T en el gen SCAF4  y la ELA.

–  Una variante estructural intrónica dentro del gen stathmina 2 (STMN2) impacta sobre la duración de la enfermedad en la ELA

–  La correlación entre la supervivencia en distintas variantes de SOD1 en una cohorte global de ELA identifica variantes variantes con un fuerte efecto en el pronóstico de la enfermedad

Las personas con ELA Familiar son más propensas a desarrollar la enfermedad a edades más juveniles que los casos denominados esporádicos debido a las variantes genéticas mendelianas que disminuyen la edad de inicio de la enfermedad. Puesto que en el momento actual se están desarrollando terapias génicas, y puesto que el 15% de las personas con ELA aparentemente esporádica portan algún tipo de variante genética mendeliana, los estudios genéticos es probable que se hagan más y más frecuentes independientemente de la existencia de una historia familiar conocida. Un grupo de investigación en Reino Unido (King´s College, Londres) ha buscado el modo de determinar la probabilidad de tener un resultado positivo en un estudio genético, dada la edad de inicio de la persona examinada.

Se ha visto cierta relación entre la ELA y otras enfermedades del espectro neuropsiquiátrico, como el trastorno bipolar o la esquizofrenia. Los grupos de Irlanda y Holanda han unido sus fuerzas y tamaño muestral para estudiar estas relaciones. Aproximadamente el 30% de la enge con la enfermedad experimenta cambios cognitivos y en el comportamiento, y estas enfermedades parece que aparecen de forma más común en familias que poseen historia previa de ELA.

Se han presentado mutaciones también en el gen GLT8D1 relacionadas con la ELA, Tobias Moll, a través del proyecto MinE.

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Jueves 6 de febrero: Jornada sobre la fisioterapia para los pacientes de ELA y cena solidaria para la investigación

El jueves 6 de febrero de 2020 a las 16.30 h se celebra en el Hotel Gallery de Barcelona (Rosselló, 249) una jornada para presentar un estudio sobre la atención de la fisioterapia para pacientes de ELA, en que diferentes especialistas abordarán su impacto e importancia dentro de la atención multidisciplinar de los afectados que se realiza en el Hospital Universitario de Bellvitge. La asistencia es libre y gratuita.

La asociación Go2, la Unidad Funcional de Motoneurona de Bellvitge y el Colegio de Fisioterapeutas de Catalunya organizan esta jornada, que tiene el objetivo de presentar este estudio que se llevará a cabo en el Hospital de Bellvitge para evaluar la relevancia de la fisioterapia en la mejora de la calidad de vida de los pacientes y analizar las actuaciones que se llevan a cabo ante la atención terapéutica, así como proyectar posibles mejoras que repercutan en la óptima atención sanitaria que necesitan los pacientes de ELA.

La jornada está dirigida a los pacientes de ELA, familiares, cuidadores y a todas las personas interesadas del ámbito de la salud y la fisioterapia. Se trata de una muy buena oportunidad para poder interactuar y preguntar directamente a los profesionales, todo lo que necesitamos saber.

Después de la jornada, a las 2.30 h tendrá lugar en el mismo Hotel Gallery una cena benéfica solidaria que destinará íntegramente su recaudación al grupo de investigación sobre la enfermedad del Idibell.

Para asistir a la cena hay que confirmar la reserva con un correo a info@generacion-o2.org o bien en el teléfono 650 89 86 45.

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Martes 28 de enero, jornada de nutrición para los pacientes de ELA

El martes 28 de enero se llevará a cabo la jornada ELAboraciones con Gusto en el Campus de la Alimentación de Torribera, en la que los pacientes serán los protagonistas y mediante tablas muy dinámicas con los profesionales aprenderán estrategias para mantener el placer de comer, compartiendo preocupaciones y soluciones que faciliten el día a día de las personas afectadas de ELA.

El acto ha sido pensado para que las personas afectadas de ELA y sus familiares y cuidadores, junto con los profesionales que los atienden, puedan seguir avanzando en conocimiento y desarrollo de estrategias, en esta ocasión alrededor de la alimentación. Si quieres participar, inscríbete aquí (aforo limitado).

Esta es una jornada organizada por la Unidad Funcional de Motoneurona del Hospital Universitario de Bellvitge, la Unidad Multidisciplinar de ELA del Hospital del Mar y la Universidad de Barcelona en el marco del proyecto Guía Con Gusto, financiado por la Fundación Luzón y realizado por el Campus de Alimentación de la UB y la Fundación Alicia.

El acto comenzará a las 10h en el Campus de Alimentación de Torribera (Recinto Torribera – C / Prat de la Riba 176. Sta. Coloma de Gramenet) en la Sala de las Bóvedas del Edificio de la Masía. Aquí os dejamos como llegar.

Aquí os dejamos como llegar

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Últimas notas de trabajo desde el Simposio Internacional de ELA en Australia (y III)

La Dra. Mónica Povedano, responsable de la Unidad de Enfermedades de Motoneurona del Hospital Universitario de Bellvitge, nos envía sus notas de trabajo de la tercera y última jornada del Simposio Internacional de ELA, que finalizó el viernes 6 de diciembre en la ciudad australiana de Perth

Han sido tres días intensos con múltiples aproximaciones a la investigación y el tratamiento de la enfermedad, que constatan como la colaboración entre los grupos que trabajan en todo el mundo es el camino a seguir en la lucha contra las enfermedades de la neurona motora .

A primera hora, se establece una discusión con el objetivo de consensuar criterios, y conocer cómo trabajan los australianos, más cerca de Europa o de Estados Unidos. de la EMA o de la FDA.

Se presenta Magical, plataforma para el diseño de nuevos ensayos.
Se insiste en que para 3 ensayos comentados se utiliza la misma plataforma, que permite compartir información entre los diferentes ensayos.

Se insiste en que dadas las características de la EMA, los ensayos realizados en Europa son siempre más largos que los llevados a cabo bajo la supervisión de la FDA, que en ocasiones acepta por el trabajo de los lobbys de presión.

Se explica el uso del modelo predictivo para la selección de los pacientes en ensayos.

Apetito, impacto en supervivencia

CNAQ: cuestionario validado por evaluación del apetito. Han realizado un estudio con 66 pacientes publicado este 2019. En el 30% de pacientes se observa una disminución del apetito, que va empeorando con la progresión de la enfermedad. Esta disminución va acompañada de pérdida de peso.

Como hemos de mejorar el apetito y estabilizar peso? Esta pérdida de apetito aparece por igual en formas bulbares y espinales y se debe tener en cuenta el papel del hipotálamo en este aspecto, por lo que en Australia hacen un estudio de neuroimagen y hambre.

Artículo Loss of appetite is associated with a loss of weight and fat mass in patients with amyotrophic lateral sclerosis

Artículo Loss of appetite in amyotrophic lateral sclerosis is associated with weight loss and decreased calorie consumption independent of dysphagia

Energía consumida en paciente con enfermedad de neurona motora. Dr. Steyn

Realizan un trabajo sobre si los pacientes hipermetabolicos consumen lo necesario. Se trata de un estudio observacional con 81 pacientes.

Evalúan la energía gastada y la energía consumida, observan que los pacientes consumen un 80% de lo que deberían consumir.

Y esto se observa tanto en los normometabòlics como en los hipermetabólico.
Son los pacientes bulbares los que comen mejor y se acercan más a la energía que deberían consumir. Remarcan la importancia del nutricionista para realizar intervenciones personalizadas.

En este sentido, sigue la línea de trabajo de nuestra unidad en el Hospital de Bellvitge.

Ejercicios para ayudar tragar, Vicki Flood

Realizan ejercicios y valoran la evolución con incremento de aceite de oliva extra virgen en la dieta, ya que ha demostrado en modelo animal: reducir inflamación, reducir estrés oxidativo y reduce resistencia a insulina.

En el estudio evalúan calidad de vida, aspiraciones y penetraciones por FEES (endoscopia de fibra óptica), peso, IBM, escala funcional calidad de vida y registro dietético. Para tener feedback realizan electromiografía de superficie.

En el estudio hay más presencia de hombres (59%), así como bulbares (58%).

Cuando evalúan calidad de vida en el seguimiento, disminuye dolor y ansiedad.
Observan que algunos pacientes disminuyen con esta dieta el residuo que pueda quedar y mantienen estable deglución, y aumentan de peso.

Es un estudio que realizan los australianos. LA dieta mediterránea ya considera el aceite de oliva en el día a día. Los pacientes no deben limitar ni cambiarlo por otros aceites.

Aerodigestive research

Está claro que en la clínicas utilizan pocos tests para evaluar la disfagia.
Han realizado un estudio con 243 pacientes, y derivan un modelo plisado, contiene EAT10, pico de tos, 3 oz, tragar agua, edad.

Esto permite detectar el riesgo de disfagia en función a la puntuación

El rol de la inmunidad innata, Dr. Komin

Hay una relación de la inmunidad con la progresión de la enfermedad.

Se ha visto en modelos animales que si disminuyes la respuesta inmune en la médula • espinal acelera la enfermedad. Los astrocitos son anormales.

Hablamos de sistema inmune y neuroinflamación en médula • espinal, pero que pasa con la respuesta inmune sistémica periférica y que relación hay entre genotipo y neuroinflamación?

Debemos tener en cuenta que existe microgliatóxica y neuroprotectora, y su actividad está regulada por genes.

Concluyen que el sistema inmune o factores inflamatorios periféricos influyen en la inflamación central.

Supresión de los macrófagos en IPS, Dr. Zhao

Grupo de Houston que ha trabajado bajo la dirección de Stanley Appel, el cual ha focalizado sus trabajos en inflamación.

La activación de macrófagos, puede ser proinfamatoria (respuesta ante un tumor) o antiinflamatoria, jugando un papel en la evolución de la enfermedad.

Con el objetivo de estudiarlo, derivan monocitos desde stem cells, los M2 son capaces de inhibir la acción M1 pudiendo ser candidatos a tratamiento
Los mecanismos que explica apoyan el bloqueo de la inflamación.

MCP1-CCR2 neuroinflamación en córtex, Dr. Ozdinler

Nos tenemos que centrar en la mitocondria de motor córtex que sufre mitoautofagia
MCP1 es una quemoquina que favorece la migración de monocitos y macrófagos y CCr2 su receptor.

La microglia está activada en córtex de pacientes.

Se objetiva mayor vascularización e infiltrados cielo • lulars.

La neuroinflamación infiltra SNC, lo que empieza pronto a la enfermedad.

Artículo Mitoautophagy: A Unique Self-Destructive Path Mitochondria of Upper Motor Neurons With TDP-43 Pathology Take, Very Early in ALS

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Más notas de trabajo desde el Simposio Internacional de ELA en Australia (II)

La Dra. Mónica Povedano continúa compartiendo con todos vosotros las primeras notas de trabajo que está tomando en el Simposio Internacional de ELA y otras enfermedades de motoneurona, que se hace hasta mañana viernes a Perth (Australia).

Siguiendo aún con la primera jornada (recuerda que hay 7 horas de diferencia), uno de los temas que más pueden interesar a los pacientes:

Ensayo NurOwn con células mesenquimales de médula ósea diferenciadas que expresan gran cantidad de factores neurotróficos.

Se ha hecho el ensayo con 50 pacientes, durante 6 meses, de los que 36 recibieron el fármaco. Se ha tratado de una inyección única, en que se han valorado sobre todo factores como el líquido cefalorraquídeo, los marcadores inflamatorios y de otros factores neurotróficos.

Se ha confirmado que en el paciente tratado aumentan los factores neurotróficos y disminuyen los marcadores inflamatorios.

A su vez, observan que la chitinasa 1, activador de macrófagos, correlaciona inversamente con la escala funcional.

A corto plazo, se observa una tendencia a la mejora en la escala funcional que es más marcada en los progresores rápidos.

Este ensayo en fase 2 da lugar a un nuevo estudio fase 3 con 200 pacientes.

Véase el artículo NurOwn (en inglés)

La empresa Brainstorm Cell Therapeutics no presentó ningún vídeo de resultados milagrosos con pacientes y el moderador de la sesión, el profesor Van der Berg, líder europeo en la búsqueda de enfermedad de motoneurona, subrayó que con este número de pacientes y los datos obtenidas no se puede hablar de efectos, clínicos. El doctor Ralph Kern, jefe de operaciones y jefe médico de Brainstorm Cell Therapeutics, admitió esta cuestión y que habrá que esperar a tener los resultados del nuevo estudio. Es fundamental esperar la correcta realización de los estudios.

La primera jornada del Simposio acabó con ponencias sobre factores demográficos y la importancia de los estudios de prevalencia e incidencia a lo largo del mundo, no sólo Estados Unidos y Europa, que van a permitir conocer mejor la enfermedad. Se presentes sendas estudio de Asia y Llatioamèrica, este último liderado por Orla Hardiman.

Esto refuerza el trabajo que realizamos desde la Unidad Funcional de Enfermedades de Motoneurona del Hospital Universitario de Bellvitge, junto con M. Antonia Barceló y Marc Saez sobre una modelo de datos común que nos permitirá conocer incidencia y prevalencia en nuestro medio y que intentamos replicar al Estado.

También se han presentado dos estudios que realiza Biogen con terapia con oligonucleótido antisentido.

Esta terapia sirve para casos en que la enfermedad está relacionada con una alteración genética.

Este laboratorio ya tiene experiencia exitosa en atrofia muscular espinal (AME), y ha sido aceptada por FDA-AME y la Agencia Española del Medicamento.

Nosotros estamos tratando pacientes adultos.

En esta línea Biogen está con la fase III para SOD 1, I fase I de c9.

Todo ello con buenos resultados.

Simposio día 2

Desayuno 7:00 AM con A. Chio, A. Al-Chalabi y M. Kiernan

Se trata de un pequeño simposio en el que se plantea el papel del ambiente, los genes, o ambos, en la enfermedad.

El rol de los genes, Ammar Al-Chalabi

Está claro que es una enfermedad relacionada con la edad; es decir, la edad es un factor y la historia familiar también.

Parece que el 60% del riesgo viene por carga genética.

Hay asociaciones ambientales, lo que no significa que sean factores de riesgo para la enfermedad.

Se encuentran clusters relacionados en ocasiones con zonas más pobladas o con más población de edad avanzada.

Con respecto a nada, hay de un 5% a un 10% de familiares

Concluye que está claro que a pesar de la ausencia de historia familiar hay una carga genética que supone un riesgo de desarrollar la enfermedad.

Los factores ambientales, A. Chio

Vivimos en un mundo expuestos a un exposoma (totalidad de las exposiciones ambientales que afectan a las personas desde la concepción en adelante, complementando el genoma) con factores internos, como el microbioma, y ​​externos (factores ambientales, estilo de vida … ) que participan en la modificación de los genes por cambios en la metilación.

Estudios en gemelos homocigotos, misma carga genética, un desarrolla enfermedad y otro no, por lo que debe haber factores ambientales.

Véase sendos artículos (en inglés), sobre el riesgo de herencia y otro que nace de Euro-Motor, cuestionario que está en nuestro blog traducido y que ayuda a conocer si los factores ambientales juegan un papel relevante.

Trabajamos en esta línea junto con M. A. Barceló y M. Saez, y hemos publicado un trabajo que relaciona factores ambientales y enfermedad.

Nuestro grupo trabaja con el Dr. Al-Chalabi y en su centro ha sido durante parte de su formación el Dr. Vírgenes.

ALS / PK en la península de Kii, Dr. Kuzura

En 1911 se describe un clúster de ELA en la península japonesa de Kii. En el transcurso del tiempo, se pudo observar en esta zona un incremento del complejo ELA-PK (Parkinson).

En necropsias de 18 de los enfermos observan acumulación de proteínas. De estos enfermos, 16 tenían historial familiar y 2 eras esporádicos.

De las 18 necropsias, en 8 predominaba el depósito TDP 43, en 5 tenían predominio de Tau y en otros 5 predominaba la sinucleína.

En algunas ocasiones observan tau y sinicleina en la misma motoneurona.

Refiere que el complejo ELA-PK de la península es una proteinopatia con diferentes acumulaciones de proteínas presentes en diferentes enfermedades neurodegenerativas, como la demencia, PK y ELA.

A su vez, se observa a lo largo de los años una caída en la incidencia de este complejo en la zona, sin saber por qué sucede esto.

En estos pacientes, la mayoría presentan una carga genética, no está clara la relación con factores ambientales y el aumento de la esperanza de vida y la edad pueden jugar un papel en el grado de riesgo.

Genotipo fenotipo en esclerosis lateral primaria (PLS) y paraplejia espástica (HSP), Dr. J. Statland

Se trata de dos enfermedades con afectación de primera neurona motora (espasticidad).

El estudio se hace gracias a Create, un consorcio norteamericano, que permite aglutinar pacientes dada la baja frecuencia de la enfermedad, De ahí la importancia de los trabajos colaborativos

Son dos enfermedades que se pueden confundir, aunque se observa que son más jóvenes los que tienen paraplejia y los pacientes de PLS tienen síntomas bulbares.

El 59% de pacientes de HSP tienen causa genética, en el 60% de los casos el gen más frecuente es spg4, seguido del 7.

Si aplicamos la escala funcional el valor es el mismo para las dos enfermedades, en cambio los pacientes con HSP reflejan más síntomas sensitivos. Ambos dos grupos tienen valores normales de función respiratoria. La urgencia miccional aparece en HSP

Niños con enfermedad de neurona motora, Dr. P. Andersen

Describe casos de niños con mutación en SOD 1, sin actividad de la misma a nivel de citosol.

Los padres son sanos, aunque portadores, y desconocemos el riesgo de sufrir la enfermedad. Se trata de un trabajo publicado N Eng Med 2.019.

Final de vida, L. Deliener

Los cuidados paliativos deben iniciarse en el momento del diagnóstico de la enfermedad, ya que se tienen que afrontar problemas que aparecerán a lo largo de la enfermedad.

Hay un tabú sobre el uso de cuidados paliativos e incluso del planteamiento del lugar elegido para morir. En Bélgica, un 80% quiere morir en casa y en cambio un 49% lo hace en el hospital.

Hay que tener en cuenta que la gravedad de los síntomas de un paciente con enfermedad de motoneurona y la sobrecarga que genera.

Debemos realizar un manejo holístico (social, psicológico y de síntomas clínicos).

Hay un sufrimiento existencial a tener en cuenta. Un manejo que desde la unidad realizamos gracias a la Fundación Miquel Valls, lo que me enorgullece.

Habla de la integración en unidades de los cuidados paliativos, y del desarrollo de planes de decisiones, aspecto que el modelo catalán trabaja.

Véase el artículo (en inglés)

El efecto positivo de la rehabilitación, D. Lule

Parece en la literatura que el efecto de la Rehabilitación en la calidad de vida o evolución es dudoso.

Un 24% de profesionales dicen que no hay evidencia robusta.

Han realizado un estudio con 75 pacientes, 34 con ventilación, 4 con PEG.

Se evalúa el efecto por escaleras, incluyendo también escalas de satisfacción ante la previsión.

Un 44% de pacientes utilizaba medidas ortopédicas, un 23% presentaba depresión, aunque globalmente consideran la calidad de vida satisfactoria.

El paciente realiza actividad una media de 20 minutos al día.

En el estudio alemán todos los pacientes reciben 1h 25 minutos por semana.

El paciente afirma estar satisfecho y con buena calidad de vida, y disminuye el riesgo de depresión.

Esto hace que se tengan que estandarizar los tratamientos.

Recogen necesidades de los pacientes que van a impactar en su bienestar del paciente. Fueron muchos, pero en mantener la actividad, la rehabilitación ayudó.

A su vez, pacientes con peg, traqueo, BIPAP y sin movilidad han visto que decidirían de nuevo actuar de la misma manera, no se arrepienten de decisiones tomadas.

Sin embargo, se debe considerar el entorno y la cultura cuando se plantean las decisiones a tomar y cuando se toman.

Ensayo con bloqueo supraescapular al dolor de hombro, P. Allcroft

El 70% de pacientes con enfermedad de neurona motora refieren dolor.

El 33% lo tienen en el hombro, impacta en la calidad de vida y limita.

Los bloqueos con cortis y bupivacaína son habituales, pero útiles?

Por ello realizan estudio, en pacientes con dolor de un mes de evolución. Pasan el test Spada (13 ítems que valoran la limitación que genera el dolor de hombro).

Una vez aplicado el bloqueo analgésico, evalúan la respuesta al dolor y si repetirían o no el tratamiento.

49 pacientes, 31 contestaron el cuestionario, 27 fueron tratados.

Se objetiva mejora del dolor y satisfacción con esta mejora.

No se precisan radiólogos y se puede realizar en la consulta durante la mejora en 3 meses.

No hace referencia si son pacientes en los que el dolor es por espasticidad o atrofia y si esto influye en la respuesta.

Modelo de atención, S. Mathers

Se trata de una ponente que habla de Australia, con un modelo que debe tener en cuenta las largas distancias (país extenso, unidades en la costa, población dispersa).

Han redactado un programa de atención a pacientes que viven con enfermedad neurológica, y hacen un estudio donde los pacientes hacen saber que necesitan acceso del profesional desde el domicilio, así como apoyo emocional. En el primer punto hay coincidencia con la demanda que generaban nuestros pacientes en el cuestionario de satisfacción.

Demandan los pacientes una visita cercana con contacto con el terciarismo.

Establecen red flags, señales de alarma para remitir al paciente a la unidad multidisciplinar.

Han detectado problemas de comunicación entre niveles sanitarios, y problemas de generación de una plataforma común.

Han creado en el estado de Victoria, My Neuro Palliative Care 2019-2021 y MINDAUS, plataforma de consorcio para la investigación genómica y banco de datos. En esta línea, trabajamos con la Universidad de Girona para desarrollar un modelo de datos común.

Aconsejo esta web británica

Dando noticias: la distancia entre la teoría de cómo se debe hacer y la realidad, Prof. Samar Aoun

Realiza un estudio desde las dos partes: profesional y paciente.

Valoran: lugar, como se cita, si se explora lo que el paciente quiere saber y hasta donde se da la información necesaria.

Son pacientes principalmente espinales con un retraso diagnóstico de un año. En el 95% de casos el diagnóstico lo hace el neurólogo.

Más del 60% opina que el tiempo y las herramientas usadas son correctos.

Se quejan de las interrupciones durante la visita, o de que se da demasiada información. Se valora dejar un momento para la privacidad y se vuelve a entrar y se da otro día a venir para hablar.

A veces la vivencia de la visita no es la misma en el cuidador y el paciente.

Con respecto al profesional, está estresado dando el diagnóstico al no poder responder todas las preguntas. Además, la mayoría no ha sido formado para dar malas noticias. Es cierto que las herramientas para dar malas noticias a veces no son útiles, porque las características que se necesitan para darlas dependen de rasgos innatos a la personalidad del profesional.

En el estudio de 2019 de MND Australia un 43% de pacientes o cuidadores están descontentos como han sido informados.

MiNDToolkit, Dr. Radakovic

El 50% de pacientes tienen alteración cognitiva que impacta en calidad de vida.

La guía NICE establece una necesidad de comunicación.

Existen dos tests básicamente validados para ELA, ECAS y CBS, y validados al español.

Se trata en esta presentación de dar las herramientas para manejar a través de un delphi: los profesionales necesitan herramientas que ayuden a conocer el estado cognitivo para planificar los pacientes o familiares necesitan información.

Final de vida, Dr. A. Kulkarni

Estudia 39 pacientes que aceptan en neuropaliatiu. El 73% admiten desde el inicio. Un 49% tienen el plan de decisiones avanzadas realizado, el 69% ventilados y 57% con peg; 23% secreciones amañadas con fármacos o dispositivos.

Cuando llegan a la fase terminal, esta dura 3, 5 días y la causa de muerte es neumonía aspirativa.

En esta fase terminal sólo el 6% van a realizarse analítica o placa de tórax.

La mayoría recibirá opioides para gestionar dolor y disnea.

La sedación con midazolam, de la dosis dependerá la duración de esta fase.

A pesar de estar en fase terminal, hasta un 49% recibe antibióticos 1 semana, lo cual es contradictorio.

Por otra parte, el comparan con 9 pacientes tratados por paliativos generales, no neuropaliatius. Nosotros en Cataluña no tenemos neuropaliatius, lo que debería pantejar dado el aumento de población con enfermedades neurodegeratives.

No hay diferencias significativas entre los dos grupos.

La limitación: el bajo número de pacientes.

Es importante educar a los grupos de paliativos en el paciente neurológico.

Telehealth, K. Atkins

Analizan el uso durante un año de la telemedicina en una unidad de Australia.

Lo plantean para el seguimiento del paciente y contacto con la unidad. Básicamente, el motivo de contacto del paciente es por cuestiones relacionadas con medicación o nutrición.

Como líneas futuras plantean la interacción con otros niveles sanitarios.

Refuerza la idea por la que defendemos la implementación de la telemedicina en nuestro centro, con una plataforma común entre primaria, hospital de referencia y terciarismo.

Impacto de salud mental en el uso de recursos sanitarios. J. Trollor

No hay un análisis que cuantifique el impacto de la salud mental en paciente con enfermedad de neurona motora en el uso de recursos sanitarios.

En general los pacientes con motoneurona hacen más uso de recursos sanitarios de salud mental, dada la comorbilidad que en este sentido pueden tener.

Esto debe tenerse en cuenta a la hora de planear la atención sanitaria de estos pacientes.

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Notas de trabajo desde el Simposio Internacional de ELA en Australia (I)

Desde el miércoles 4 y hasta el viernes 6 de diciembre más de 1.000 de investigadores y profesionales de todo el mundo participan en la 30ª edición del Simposio Internacional de ELA y otras enfermedades de motoneurona en Perth (Australia). Uno de los fundamentos en la lucha contra la ELA es el fomento de la colaboración entre los investigadores de todo el mundo, y este es el principal objetivo del simposio.

La Dra. Mónica Povedano, responsable de la Unidad Funcional de Enfermedades de Motoneurona del Hospital Universitario de Bellvitge, se ha desplazado a la ciudad australiana para participar en el encuentro científico más relevante alrededor de la ELA y nos ha parecido una buena idea compartir sus notas diarias desde este blog. Con la diferencia horaria (7 horas más), cuando publicamos esta primera entrega de las notas de trabajo de la Dra. Povedano, se habrá cerrado ya la primera jornada del simposio.

El reto de los biomarcadores, a cargo de Martin Turner

¿Qué problemas tenemos a la enfermedad? el fracaso de los ensayos. Hasta ahora tenemos dos tipos de ensayos:

  1. Valoración de la supervivencia, 18 meses duración (ensayo riluzol).
  2. Valoración de la caída de la escala funcional: 12 meses (ensayo edavarone).

Cada vez adquiere más importancia el uso de biomarcadores en la enfermedad y en esta sesión plenaria Turner hace una descripción de los diferentes biomarcadores que tenemos y que nos ayudarán a:

1. Mejorar la inclusión en los ensayos

2. Estratificar los pacientes

3. Valorar la eficacia con pequeños cambios

Así tenemos:

  • marcadores de afectación extramotora: usod y la RMN funcional
  • marcadores de primera neurona motora: estimulación magnética, magnetoencefalografía
  • marcadores de segunda neurona motora: Munix, neurofisio índice, impedancia electromiografía (EIM)
  • marcadores en fluidos: orina p75.
  • LCR: neurofilamentos que ayudan al seguimiento y valorar la progresión,
  • chitinases: marcadores de inflamación

Aunque estos marcadores son importantes, es el estudio en portadores asintomáticos lo que nos ayudará a conocer cuando realmente comienza la enfermedad

Con el uso de biomarcadores aparece una nueva área para los ensayos clínicos en ELA: en progresión, efecto o incluso en la detección de presintomáticos.

Véase el artículo sobre el estado del arte de los biomarcadores en las enfermedades de motoneurona (en inglés)

Ensayos clínicos

Se ha presentado la Plataforma de la costa Este norteamericana Neal.

Hay más de 130 compañías con fcs en su pipeline para la ELA

Hoy la tendencia es trabajar en plataformas que contesten diferentes fcs tiempo compartiendo placebo. Esto es lo que hará TRICALS, y es lo que hay el Healey Center.

Hay 57 centros, 21 firmas que esponsorizan y se han realizado 57 estudios.

Hay un comité que selecciona si los estudios se pueden hacer.

Trabajando en una plataforma aumenta el número de pacientes con posibilidad de ser tratados, de cada 4 pacientes, 3 recibirán fármaco.

Cambia el primary end point: escala funcional, no la SUPV.

IDUBILAST: fármaco con efecto antiinflamatorio.

denominado: MN 166.100 mg / día

Se ha realizado un estudio con 36 pacientes y se ha evaluado a nivel cerebral si disminuye la actividad de la glía con PET y el marcador PBR28. Y en suero han evaluado marcadores de inflamación con TNF Y MIF, así como marcador de daño estructural como el neurofilamento.

El estudio ha demostrado mejora de niveles de MIF, y que es seguro.

No hay cambios en el PET.

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Continua la investigación con levosimendan

Recientemente se han publicado los resultados del primer ensayo clínico fase II con Levosimendan oral a la ELA (ver artículo).

El Levosimendan es un fármaco que potencia la sensibilidad al calcio interactuando con el complejo Troponina C que es el que regula la contracción muscular de la musculatura cardíaca y esquelética. Actualmente esta indicado en la preparación endovenosa por la agudización de la insuficiencia cardíaca grave con buenos resultados. Algunos estudios experimentales han observado una mejora en la contractilidad y función del diafragma con esta fármaco.

Con esta hipótesis se ha desarrollado este estudio en el que han participado 66 pacientes con la presentación oral del fármaco. El diseño del estudio fue randomizado con tres periodos cruzados de 14 días de tratamiento en tres ramas: placebo, Levosimendan 1 mg / día o Levosimendan 2 mg/día seguidos de un periodo abierto de 6 meses en el que tos los pacientes recibían Levosimendan a dosis de 2 mg / día durante 6 meses.

Los resultados del estudio no muestran diferencias en la evolución de la escala funcional ALSFRS-R ni en la capacidad funcional respiratoria (SVC) medida en posición de sedestación pero si muestran una mejora significativa en la SVC medida en posición de decúbito en los pacientes que toman Levosimendan frente al placebo y esta mejora se dosis dependiente, es decir, es más importante con la dosis de 2 mg/día.

En base en estos resultados se ha diseñado un segundo estudio (REFALS) mucho más amplio con 450 pacientes que se está llevando a cabo en la actualidad y en el que participa la Unidad Funcional de nuestro centro. Se trata de un estudio randomizado en el que los pacientes reciben tratamiento con placebo o Levosimendan 2 mg/día durante un año. En nuestro centro se ha incluido 14 pacientes. La inclusión de pacientes ya ha finalizado y los resultados del estudio aún no estando disponibles dados que algunos pacientes aún continúan en estudio

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La Unidad Enfermedades de Motoneurona de Bellvitge recibe una beca del COMB para formar un neurólogo etíope

El Colegio Oficial de Médicos de Barcelona ha otorgado una de las becas Dr. José Luis Bada en la UFMM para la estancia formativa del neurólogo etíope Dereje Melka en el Hospital de Bellvitge.

Desde hace 25 años, las becas Bada promueven la formación de médicos en cooperación internacional, con el objetivo de mejorar las condiciones sanitarias de los países en desarrollo. Estas ayudas fueron creadas en memoria del Dr. José Luis Bada, pionero en la medicina tropical, la cooperación sanitaria y la salud en las migraciones. También fue el impulsor de la Unidad de Medicina Tropical en el CAP Drassanes de Barcelona.

Las becas fueron entregadas el miércoles 13 de noviembre en la sede del COMB y en nombre de la Unidad de Enfermedades de Motoneurona la recogió el Dr. Raúl Domínguez (en la imagen del COMB, el primero por la izquierda de la fila del medio).

Con la estancia del Dr. Dereje Melka en el Hospital de Bellvitge, que se formalizará en el transcurso de las próximas semanas, se da continuidad a un curso que un grupo de profesionales de Bellvitge llevó a cabo en la capital de Etiopía, Addis Abeba, el pasado mes de septiembre. El curso se centró en las enfermedades neuromusculares y el uso de la electromiografía (control con electrodos de la salud de los músculos y las células neuronales que los controlan) y la ecografía para su diagnóstico y tratamiento.

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Prudencia y rigor en la comunicación de nuevos tratamientos

Hace unos días, los medios de comunicación publicaban informaciones sobre un tratamiento de células madre impulsado por el laboratorio Brainstorm Cell Therapeutics que podría ralentizar el avance de la ELA. El ensayo que está llevando a cabo este laboratorio pretende desarrollar una terapia que consiste en utilizar células madre mesenquimales (MSC) que se convierten en células que producen factores neurotróficos. Estas células madre se inyectan en el líquido cefalorraquídeo.

Desde la Unidad Funcional de Enfermedades de Motoneurona del Hospital Universitario de Bellvitge creemos que es importante recordar que se trata de un ensayo que todavía no está terminado y que, por tanto, no puede ofrecer resultados definitivos en relación al valor de las células madre para desacelerar la evolución de la enfermedad.

A día de hoy, sólo se han publicado los resultados de las fases I y II (puede recuperar aquí la entrada del blog escrita por Cova Joglar con la definición de las diferentes fases de un ensayo clínico).

Una de las conclusiones de un artículo que puede leer en este enlace es que “los resultados obtenidos sugieren que la administración IT e IM de células MSC-NFT en pacientes con ELA es segura y proporciona indicaciones de posibles beneficios clínicos, que deberán confirmar en un próximo ensayo clínico “.

Una vez más, apelamos a la responsabilidad de los medios de comunicación para que corroboren el estado real de los estudios antes de publicar informaciones que pueden hacer crecer esperanzas entre los pacientes sin un fundamento sólido. Cualquier reacción que un paciente o una familia puedan hacer frente a la búsqueda de un nuevo tratamiento es justificable, pero no lo son las que puedan llevar a cabo los medios, publicando noticias sin el filtro de las comprobaciones que forman parte del ejercicio correcto de su actividad.

¿Qué son las células MSC?

Las células mesenquimales (MSC) son células madre multipotentes que pueden diferenciarse en tres grandes linajes: mesodermo, endodermo y ectodermo, incluso hacia las células neuronales, gracias a la adición de sustancias específicas. En particular, se pueden utilizar diferentes moléculas y factores de crecimiento para inducir la diferenciación neural de las MSC.

Se sabe que la actividad de las células MSC está mediada, al menos en parte, de manera paracrina, a través de la liberación de diferentes factores y biomoléculas que representan el secretoma de MSC. Estos factores secretados incluyen proteínas solubles, como factores de crecimiento y citoquinas, ácidos nucleicos libres, lípidos y vesículas extracelulares. Las biomoléculas incluidas en los derivados del secretoma pueden promover la reparación de tejidos y la inmunomodulación intervenida, las actividades antiinflamatorias y antiapoptóticas.

Las acciones antiinflamatorias y neuroprotectoras del secretoma pueden estar mediadas, al menos en parte, mediante la liberación de citoquinas antiinflamatorias. En particular, el factor de crecimiento transformante β (TGF-β), la interleucina (IL) y otras citoquinas antiinflamatorias pueden ser responsables de la acción antiinflamatoria, mientras que los factores neurotróficos pueden intervenir la neuroprotección. Además de los factores solubles, las MSC liberan exosomas, que son vesículas cerradas en la membrana, rodeadas por una capa de fosfolípidos que contenía proteínas, lípidos y ARN codificantes y no codificantes.

Otra característica importante de las MSC, particularmente útil en el contexto clínico, es su capacidad para migrar al lugar de la lesión después de su administración, una propiedad llamada “referencia” mediada por quimioquinas.

Hoy día, se sabe que algunas de las propiedades beneficiosas relacionadas con el uso de MSC dependen de la liberación de factores de crecimiento y moléculas solubles.

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TRICALS, una plataforma que suma pacientes, investigadores e industria farmacéutica contra la ELA

La Unidad Funcional de Motoneurona del Hospital Universitario de Bellvitge es el único grupo clínico de España que forma parte, por ahora, de TRICALS, un grupo de trabajo estable surgido en el seno de ENCALS con el objetivo de conseguir potenciar los ensayos clínicos y compartir sus resultados. Así se podría acelerar la llegada de los resultados de los ensayos a los pacientes de ELA lo antes posible.

El objetivo final de TRICALS es desarrollar un tratamiento eficaz para la ELA a partir de la interconexión de pacientes, centros y unidades de investigación y la industria farmacéutica y biotecnológica. El trabajo en grupo puede facilitar que los ensayos clínicos se lleven a cabo de forma más rápida y eficiente.

Hasta ahora, más de 700 pacientes de Reino Unido, Francia, Italia, Suiza, Países Bajos, Bélgica e Irlanda han registrado de forma voluntaria en la base de datos de TRICALS. Al registrarse, se pide a los pacientes que completen los detalles médicos necesarios para evaluar su compatibilidad de cara a los próximo estudios clínicos. Los pacientes registrados reciben noticias de su centro cuando se pone en marcha un nuevo ensayo clínico.

Al crear un registro internacional bien documentado de pacientes con ELA, conectados a un centro asistencial o de investigación local, TRICALS pretende acelerar y aumentar la cantidad de ensayos clínicos de posibles medicamentos para la ELA.

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