La Dra. Mónica Povedano y el dr. Alejandro Caravaca nos resumen en esta segunda entrega sobre la Masterclass TRICALS 2026 celebrada en Ámsterdam como uno de los ejes del debate científico se centró en cómo optimizar la transición desde modelos preclínicos hacia ensayos humanos.
Las principales conclusiones en este ámbito fueron que:
• Los modelos animales siguen siendo fundamentales.
• Los organoides, modelos IPSC y modelos computacionales complementan el desarrollo.
• Los gemelos digitales emergen como herramientas prometedoras.
Sin embargo, desde la industria se subrayó que retrasar el inicio clínico de los ensayos esperando la evidencia preclínica perfecta puede aumentar costes y ralentizar el desarrollo, siendo esencial demostrar la seguridad, el target engagement y la evidencia PK/PD sólida.
También se enfatizó la creciente importancia de biomarcadores como los neurofilamentos (NfL), aunque están en fase experimental, en relación a su uso como criterio decisivo en desarrollo clínico.
RWE, o cómo la IA puede potenciar la investigación y los nuevos diseños de los ensayos
Uno de los debates centrales giró en torno al uso de Real-World Evidence (RWE) para reducir la utilización de placebo en enfermedades raras. El RWE es el conocimiento derivado del análisis de los datos referidos al estado de salud de los pacientes y/oa la prestación de servicios sanitarios que se recopilan de forma rutinaria a partir de una variedad de fuentes (historias clínicas electrónicas, registros de medicamentos y de pacientes, datos generados por los pacientes, etc) y que son tratados con el big data.
Se debatieron diferentes enfoques de la RWE aplicados al diseño de ensayos clínicos, con las ventajas (mayor aceptabilidad ética; reclutamiento más rápido; reducción de exposición a placebo) y los riesgos (sesgos de selección; falta de comparabilidad y menor robustez causal) que pueden comportar.
Las agencias reguladoras valoran cada vez más a la RWE, aunque su aceptación depende de la calidad de los datos y de los criterios evaluados. En este sentido se destacó que:
• Los criterios (endpoints) funcionales (ej. ALSFRS-R) son más compatibles con RWE.
• Los endpoints de supervivencia generan mayor cautela debido a confusión por factores externos y heterogeneidad asistencial.
La incorporación de la perspectiva del paciente se consolida
Uno de los puntos más relevantes de la masterclass fue la incorporación de la perspectiva del paciente en el diseño de ensayos.
Según los datos presentados. los tres dominios prioritarios para pacientes con ELA son: la supervivencia (ralentización de la progresión); el control de los síntomas (alivio) y la función y autonomía.
Se destacó que los pacientes consideran clínicamente relevante una reducción aproximada del 20% en la velocidad de progresión.
Se comentaron herramientas como MIS (Minimum Important Slowing) o MYMOP, que permiten capturar expectativas y prioridades más allá de las escalas funcionales tradicionales.
Además, se señalaron barreras relevantes para la participación en ensayos:
• Criterios de inclusión restrictivos
• Distancia y logística
• Problemas de comunicación
• Carga física del estudio
En este sentido, los pacientes reclamaron una mayor participación en el diseño de estudios y el uso de medidas que mejor reflejen su experiencia real.
Determinantes clínicos de supervivencia y progresión
Se discutieron factores clínicos clave que influyen en la evolución de la enfermedad, tales como: agresividad/progresión (slopo de caída); estadificación (King’s staging) y el fenotipo clínico (ALS-OPM).
La supervivencia sigue siendo la principal prioridad desde la perspectiva del paciente, aunque se reconoce la necesidad de incorporar mejor determinantes funcionales y sintomáticos
Lo que normalmente sí aceptarían EMA/FDA (bien planteado)
• Estratificación en la aleatorización por categorías de riesgo (p. ej., bajo/medio/alto), para equilibrar pronóstico entre brazos.
• Ajuste por covariable (usar el score como covariable continua/categórica) en el análisis primario para ganar potencia y reducir ruido por heterogeneidad.
• Enriquecimiento pronóstico si está justificado: por ejemplo, incluir una mayor proporción de pacientes con progresión esperable durante la ventana del ensayo (para detectar señal), sin excluir de forma arbitraria.
• Subgrupos por riesgo como análisis secundario o exploratorio, con control de multiplicidad si pretendes reclamar efecto diferencial.
Aquello que les generaría fricción (o directamente no aceptarían para claim)
. Definir el éxito del ensayo sólo en un subgrupo de riesgo si esto no era el plan inicial o parece post-hoc cherry-pickin. (Un ensayo debería tener: hipótesis definidas, análisis preespecificados, subgrupos planificados.
Si después de analizar los datos haces algo como: buscar qué subgrupo responde mejor, cambiar endpoints, analizar sólo pacientes que muestran efecto… y después presentarlo como resultado principal → esto es post-hoc cherry-picking.)
“¿Y si incluyo a todos?” — pros y contras regulatorios
Pros
• Mejor validez externa (más representativo del mundo real).
• Puedes moldear heterogeneidad de progresión y mejorar potencia con ajuste.
Contras
• La ELA es muy heterogénea: si incluye a todos sin controlar estadísticamente, sube la varianza y se puede “diluir” una señal real.
• Si el score no está bien calibrado para su población/países/estándar de cuidado, el ajuste puede introducir sesgos.
Si se desea un label/claim por subgrupo: jerarquía de hipótesis y control de multiplicidad.
