A finales del pasado mes de mayo la red europea ENCALS, que agrupa 34 centros y unidades de investigación sobre la ELA de todo el continente, celebró su encuentro anual en Milán. La Unidad Funcional de Motoneurona del Hospital Universitario de Bellvitge (HUB) es uno de los cuatro centros de España que forma parte de ENCALS. Los miembros del la unidad que asistieron al encuentro han resumido en un primer documento lo más destacado de las primeras sesiones centradas en las novedades en las aproximaciones terapéuticas, los aspectos clínicos y los genes y la genómica.
Terapia de silenciamiento génico para la ELA y más allá, Don W. Cleveland (USA)
En la conferencia que abrió la sesión de Aproximaciones Terapéuticas, el profesor Cleveland explicó varios ensayos que se van a realizar con terapia de silenciamiento génico. Existen ensayos en pacientes con la Enfermedad de Huntington en los que se ha visto un aumento significativo de la supervivencia disminuyendo la síntesis de la proteína anómala.
Esta terapia sería aplicable en aquellos pacientes con ELA debido a mutación de C9orf72, en los que se administraría oligonucleósido antisense, dirigido contra la región intrónica del gen, lo que produciría una disminución de la proteína anómala sin alterar la producción de proteína normal.
Actualmente este tipo de terapias se están probando en 29 ensayos clínicos en Estados Unidos y se prevé iniciar ensayos en humanos en el año 2017, lo que abriría la puerta al diseño de tratamientos específicos para cada enfermedad y paciente.
La sesión continuó con las siguientes comunicaciones:
Estructura y la interacción de moléculas pequeñas de ARN patogénico C9ORF72, Roberto Simone (Reino Unido)
En su comunicación, el Dr. Simone informó de que ha conseguido crear moléculas que se unían al RNA en pacientes con alteración C9orf72, lo cual podría suponer una diana terapéutica en pacientes con ELA.
CRISPR / Cas9 resultados de la edición del genoma en la corrección de los fenotipos de ALS en las neuronas motoras derivadas de IPSC C9ORF72 mutante, Nidaa Ababneh (Reino Unido)
CRISPR/Cas9 puede unirse de manera directa y eficaz a la región alterada del gen C9orf72, pudiendo editar dicha región, lo cual supondría una reducción del RNA anómalo, normalizar la hipermetilación específica de la enfermedad y la susceptibilidad a la toxicidad por glutamato.
Oculomotor SYT restringido de proteínas 13 protege a las neuronas motoras de la muerte selectiva en ELA y SMA, Stefania Corti (Italia)
Las motoneuronas responsables de la motilidad ocular parecen ser más resisentes a la muerte selectiva que el resto de motoneuronas en ELA. Las diferencias entre estas motoneuronas podrían ser la clave que permita encontrar un tratamiento. En estudios in vivo en animales se ha visto que mejora el fenotipo y la supervivencia, si bien el mecanismo es desconocido, así como disminuye la apoptósis de las motoneuronas.
El análisis detallado de las especies malformadas de SOD1 en tipos de células derivadas de pacientes, Elin Forsgren (Suecia)
Muchas de las mutaciones en SOD producen una disminución de la estabilidad proteica, con menor solubilidad, produciendo agregados de proteína anómala, lo cual podría ser responsable de la progresión de la enfermedad.
Sesiones orales Genes y Genómica
Proyecto MinE GWAS: Nuevas variantes de riesgo y la arquitectura genética de la ELA, Wouter van Rheenen (Holanda)
En esta comunicación, el investigador presentó los primeros resultados del estudio multinacional project MinE. Destacó que se ha identificado el gen de C21ORF2 como factor de riesgo para ELA, MOBP y SCFD.
¿Qué sabemos realmente acerca de las mutaciones en TBK1 enfermedad neurodegenerativa?, Axel Freischmidt (Alemania)
El investigador alemán explicó la patogenicidad de las mutaciones causantes de la perdida de función en TBK1 y su relación con ELA y DFT.
Un modelo de insuficiencia optineurin de la esclerosis lateral amiotrófica, Ivana Munitic (Croacia)
La ponente detalló los resultados de un estudio animal de optineurin. Destacó que los macrófagos y microglia de los ratones que carecen del ubiquitin-binding domain de optineurin presentaban disminuida la activación TBK1 y la secreción de IFN-beta a la estimulación TLR. Dada la presunta actividad antiinflamatoria del IFN-beta, se piensa que la optineurin podría tener un rol neuroprotector suprimiendo la neuroinflamación.
La identificación de nuevos factores de riesgo genético en la ELA esporádica, un enfoque doble monocigótico discordante, Gijs Tazelaar (Holanda)
El investigador presentó un estudio realizado en 21 pares de gemelos monocigóticos en el que sólo uno de ellos ha desarrollado ELA. En el grupo existían unos gemelos monocigotos con expansión en el gen C9ORF72. Porqué un paciente desarrolla la enfermedad y su hermano gemelo no podría explicarse por las mutaciones de novo.
Análisis de conglomerados latentes de fenotipos con ELA y GWAS: Identificación de los diferentes grupos de pronóstico, William Sproviero (Reino Unido)
Este estudio consiste en un análisis de conglomerados de clases latentes para identificar subgrupos de pacientes basados en el fenotipo y evaluados para posibles asociaciones con determinados SNP. En el análisis de subgrupos en el clúster 1 se observó asociación con SNP en el gen C9ORF72 y el clúster 2 para el gen KCND3.
Pantallas modificadoras genéticas enlazan defectos transporte nuclear con la patología DPR en C9ORF72 ALS / FTD, Steven Boeynaems (Bélgica)
El ponente belga resalta el rol de los depósitos proteicos en las enfermedades neurodegenerativas incluyendo ELA y FTD. Tanto pacientes con ELA así como los que presentan FTD causadas por la expansión del hexanucleótido en el C9ORF72 presentan el marcador TDP-43. Estos depósitos pueden actuar en múltiples niveles. Defectos a nivel del transporte nuclear podrían iniciar la cascada patogénica.
Análisis interactómicos comparativos de varias proteínas asociadas a la ELA identifica vías moleculares convergentes, R. Jeroen Pasterkamp (Holanda)
En este trabajo se pretenden estudiar los mecanismos fisiopatológicos asociados a las causas genéticas más frecuentes de ELA. Se ha estudiado el fragile x mental retardation protein (FMRP), uno de los interactores comunes de ATXN2, FUS y TDP-43. Finalmente han asociado el FMRP a la disfunción neurona motora causada por mutaciones FUS.
Resumen de la sesión oral 2b de aspectos clínicos
Fenotipo subgrupos novedosos relacionados con la expansión y la supervivencia en C9ORF72 cohorte Europea ELA, James Rooney (Irlanda)
Se hace un análisis de supervivencia de los pacientes con expansión patológica en C9orf72 en función del fenotípico clínico, observándose un fenotipo más agresivo respecto a pacientes no C9 en los varones con un inicio espinal. El análisis en el resto de grupos no muestra diferencias de supervivencia.
Firmas cerebrales estructurales y funcionales de la C9ORF72 en la esclerosis lateral amiotrófica, Federica Agosta (Italia)
Estudian mediante resonancia magnética las alteraciones específicas que se dan en los pacientes con expansión patológica del C9orf72, observando una mayor afectación en tálamo, cerebelo y corteza occipital respecto a pacientes con la enfermedad no C9. La afectación de sustancia blanca no muestra diferencias en los pacientes con o sin alteración en el C9 y solo se relaciona con el tiempo de evolución de la enfermedad.
Patrones de propagación neuropatológicos en la ELA analizados por resonancia magnética multiparamétrico: DTI y ‘en estado de reposo’, Jan Kassubek (Alemania)
Mediante resonancia funcional se estudia la afectación de los tractos «corticoespinal», «corticopontino/rubral», «corticoestriado» y «parte proximal del perforante» y plantean la posibilidad de utilizarlos como marcadores que sirvan para estratificar la enfermedad, observando un patrón secuencial característico de afectación.
Análisis basado en la conectividad de la patología del cuerpo estriado en la ELA, Peter Bede (Irlanda)
Estudio mediante resonancia funcional de la afectación cortical, subcortical y de ganglios basales, buscando patrones definitorios de la enfermedad basándose en la hipótesis de que las partes interconectadas tienen que degenerarse juntas. No encuentran diferencias significativas.
En el análisis in vivo de la neuroinflamación con [11C] -PBR28: correlaciones clínicas y espectroscópicas MR, Matthew Evans (Reino Unido)
Mediante PET y resonancia magnética se busca la correlación entre zonas de neurodegneración, neuroinflamación y de afectación clínica. Encuentran correlación entre zonas con neurodegeneración y zonas con neuroinflamación, sin poder correlacionarlo con la afectación clínica.
