Aula ELA – Bellvitge Pacients

L’Administració d’Aliments i Medicaments dels Estats Units (FDA) feia pública el passat 5 de maig la aprovació del medicament Radicava (edaravone) per tractar l’ELA. El Comitè sociosanitari de la Fundación Luzon, amb la participació activa de la Dra. Mònica Povedano, responsable de la Unitat de Motoneurona de l’Hospital Universitari de Bellvitge, ha elaborat una primera valoració sobre el fàrmac per fer-la arribar a tota la comunitat de pacients d’ELA :

El Edaravone és un fàrmac l’efecte antioxidant del qual es coneix des de 1994. Inicialment es va investigar el seu impacte en altres malalties com l’ictus isquèmic i no va ser fins a 2006 que es va demostrar la seva efectivitat en model animal de ratolí SOD1.

El primer assaig clínic fase II que es va realitzar es va fer amb només 20 pacients, sense braç placebo (grup de pacients als quals s’administra un producte sense activitat per eliminar biaixos) i es va comparar amb l’evolució retrospectiva del propi pacient (aquesta metodologia és qüestionable). Es va valorar l’escala funcional i es va comparar l’administració endovenosa de dosis de 30 i 60 mg. Aquest disseny de l’estudi utilitzant com a comparatiu la caiguda de l’escala funcional en els 6 mesos previs a l’inici del tractament en el mateix grup de pacients és una fórmula atípica i poc rigorosa per obtenir evidències certes d’efectivitat o inefectivitat.

Es va demostrar que amb dosis de 60 mg endovenosos la caiguda de l’escala funcional als 6 mesos d’inici del tractament era menor comparada amb la prèvia del propi malalt (la diferència va ser exclusivament de 2 punts) el que va motivar la realització de diferents assajos en fase III.

El primer d’aquests assaigs fase III es va realitzar en 29 centres del Japó amb 206 pacients, en aquest cas amb grup placebo. L’estudi no va poder demostrar un efecte estadísticament significatiu del tractament en cap dels criteris de valoració funcionals. No obstant això, l’anàlisi de subgrups va revelar algunes diferències (no estadísticament significatives) quan els pacients van ser separats en tres subgrups segons la gravetat de la progressió de la malaltia.

El segon estudi Fase III va reclutar 25 pacients amb ELA avançada o greu, amb els criteris d’inclusió de la CVF d’almenys el 60% i el temps transcorregut des de l’aparició de la malaltia <3 anys. L’estudi no va demostrar cap diferència entre els pacients tractats amb placebo i amb edaravone.

El tercer estudi confirmatori de Fase III va reduir encara més els criteris d’inclusió (en comparació amb el primer estudi confirmatori) i excloure els pacients amb clínica extrema, això tant als pacients amb malaltia més greu com a la població de pacients amb malaltia menys greu (els pacients amb probable aLS de laboratori recolzat ja no eren part dels criteris d’inclusió). Els criteris d’inclusió van incloure CVF d’almenys el 80%, puntuació de més de 2 en els ítems de l’escala funcional i el temps transcorregut des de l’aparició de la malaltia de <2 anys. Aquest tercer assaig Fase III va reclutar 137 pacients amb ELA i va tenir èxit en el criteri de valoració primari de ALSFRS-R, així com en el qüestionari de qualitat de vida ALSAQ-40. El canvi mitjà (± SE) en la puntuació ALSFRS-R va ser de -7,50 ± 0,66 (placebo) i -5,01 ± 0,64 (edaravone) (P = 0,001). Entre la diferència de grup per ALSAQ40 va ser de -8,79 ± 4,03 (P = 0,031). Sobre la base dels resultats d’aquest estudi fase III, edaravone va rebre autorització de comercialització exclusivament al Japó el 2015.

És important assenyalar que:

1. Tots els assaigs amb edaravone es van realitzar en població japonesa i amb criteris d’inclusió molt restringits, tenint un efecte en aquells amb curta evolució de malaltia i no gravetat de la mateixa.

2. Els estudis epidemiològics assenyalen l’existència de diferències significatives en la incidència de l’ELA en poblacions d’ascendència asiàtica versus europea / nord-americana.

3. D’altra banda els resultats van ser sempre en context d’ús concomitant d’riluzole.

4. L’efecte descrit sobre la progressió de la malaltia és petit, només 2 punts sobre una escala de 48 punts, a 6 mesos de seguiment i sense tenir dades sobre el seguiment a llarg terme. No hi ha dades sobre l’efecte en la supervivència ni sobre altres biomarcadors. Els estudis exploratoris previs descarten cap efecte beneficiós en fases moderades o avançades de la malaltia o en pacients amb afectació de la funció respiratòria.

5. l’administració de Edavarone no està exempta d’efectes adversos. Els esdeveniments adversos més severs són reaccions cutànies (equimosis) i alteració de la marxa, a més de reaccions adverses cutànies.

6. No existeix en el moment actual cap comunicat de l’EMA sobre l’ús de edavarone, pel que no és possible accedir a aquest fàrmac a Europa. Per tant no està disponible en l’estat espanyol.

7. Es tracta d’un medicament endovenós, implica administració endovenosa diària durant 2 setmanes repetida en un nou cicle als 28 dies. Implica dificultats logístiques i un alt cost que de moment no es justifica en funció de l’evidència aportada. Es troba en marxa un estudi amb una formulació oral en població europea (Treeway TW001).

8. Cal un assaig amb major nombre de pacient, en població occidental, amb l’objectiu de valorar l’efectivitat i seguretat del fàrmac en pacients amb ELA.