El Comité de Seguridad de la EMA, el PRAC, está revisando datos sobre el riesgo de ideación suicida y de autolesión asociado a los agonistas del receptor GLP-1, semaglutida (Wegovy®, Ozempic®) y liraglutida (Saxenda®). Estos medicamentos se utilizan en el tratamiento de la obesidad y de la diabetes tipo 2. La revisión fue motivada por la notificación por parte de la agencia de medicamentos islandesa de una serie de casos de pensamientos suicidas y autolesiones en pacientes en tratamiento con liraglutida y semaglutida. Hasta ahora se están analizando unas 150 notificaciones de sospechas de reacciones adversas relacionadas.
La liraglutida y la semaglutida son fármacos con prevalencia de uso muy elevada. Actualmente se estima una exposición de más de 20 millones de pacientes-año en todo el mundo. Aún no está claro si los casos notificados están relacionados con los propios medicamentos o con las condiciones subyacentes de los pacientes, u otros factores.
Semaglutida y liraglutida están autorizados para controlar el peso, junto con la dieta y la actividad física en personas obesas o con sobrepeso en presencia de al menos un problema de salud relacionado con el peso. Semaglutida también está autorizada para el tratamiento de adultos con diabetes tipo 2 mal controlada como complemento de la dieta y ejercicio, pero se ha utilizado fuera de ficha técnica para la pérdida de peso. Actualmente, el comportamiento suicida no aparece como efecto secundario en la información del producto de la UE para ningún agonista del receptor GLP-1.
La revisión se está llevando a cabo en el contexto de un procedimiento generado a partir de una señal, es decir, información sobre un nuevo efecto adverso que puede ser causado por un medicamento o un aspecto novedoso de un evento adverso que ya es conocido pero requiere una evaluación adicional. La presencia de una señal no significa necesariamente que un medicamento haya causado el suceso adverso en cuestión.
La revisión de estos medicamentos se inició el 3 de julio de 2023 y ahora se ha ampliado para incluir a otros agonistas del receptor GLP-1. Se prevé que esta revisión concluya en noviembre de 2023.
Los resultados de un reciente ensayo clínico sugieren que el tratamiento con ácido bempedoico se asoció a un riesgo menor de eventos cardiovasculares mayores en pacientes intolerantes a estatinas.
Se trata de un ensayo clínico controlado con placebo en el que se incluyeron pacientes que no podían o no querían tomar estatinas por efectos adversos inaceptables (pacientes “intolerantes a las estatinas”) y tenían enfermedad cardiovascular o con alto riesgo cardiovascular. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir ácido bempedoico oral (180 mg al día) o placebo. La variable principal era una combinada de cuatro componentes de eventos cardiovasculares mayores (muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no mortal, accidente vascular cerebral no mortal o revascularización coronaria).
Un total de 13.970 pacientes fueron aleatorizados a recibir ácido bempedoico (n=6.992) o placebo (n=6.978). El promedio de seguimiento fue de 40,6 meses. El nivel medio de colesterol LDL en el inicio del estudio fue de 139,0 mg/dl en ambos grupos. La incidencia de un evento de la variable principal fue significativamente menor con ácido bempedoico que con placebo (HR=0,87; IC95% 0,79 a 0,96;p=0,004). También se vieron diferencias en una combinada de muerte por causas cardiovasculares, ictus no mortal o IAM no mortal, IAM mortal y revascularización coronaria. El ácido bempedoico no mostró efectos significativos sobre el accidente cerebrovascular, la muerte por causas cardiovasculares y la muerte por cualquier causa. Las incidencias de gota y colelitiasis fueron superiores con ácido bempedoico que con placebo (3,1% frente a 2,1% y 2,2% frente a 1,2%, respectivamente), al igual que las incidencias de pequeños aumentos en los niveles de creatinina sérica, ácido úrico y enzimas hepáticas.
En un subanálisis del mismo ensayo, publicado en la revista JAMA, se evaluó la eficacia del ácido bempedoico en prevención primaria cardiovascular en el subgrupo de pacientes de alto riesgo. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir ácido bempedoico oral (180 mg al día) o placebo. El seguimiento fue de 39,9 meses y se incluyeron 4.206 participantes. La variable principal fue el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la aparición de alguno de los eventos cardiovasculares mayores (muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no mortal, accidente vascular cerebral no mortal o revascularización coronaria). Los resultados mostraron una reducción significativa para la variable principal en favor del ácido bempedoico respecto a placebo.
El ácido bempedoico es un nuevo hipolipemiante que inhibe la síntesis hepática de colesterol al inhibir la enzima adenosina trifosfato (ATP)-citralia y reduce los niveles de C-LDL. Dado que es un profármaco que se activa selectivamente en el hígado, estaría desprovisto de efectos adversos musculares. Está comercializado, pero sin financiación pública, como complemento a la dieta en la hipercolesterolemia primaria o dislipemia mixta, en combinación con una estatina en pacientes que no alcanzan los objetivos de C-LDL con la máxima dosis tolerada de estatinas, o en pacientes con intolerancia o contraindicación en las estatinas.
A pesar de estos resultados, algunas limitaciones metodológicas como cambios en el protocolo, problemas de validez externa y el porcentaje de abandonos prematuros del estudio dificulta la interpretación de los resultados. Además, no se observó un efecto significativo sobre la mortalidad (por cualquier causa ni origen cardiovascular) y la reducción sobre la variable principal combinada fue modesta.
Con los datos disponibles, varios autores consideran que es prematuro considerar el ácido bempedoico como alternativa a las estatinas. Según el informe de posicionamiento terapéutico del fármaco: “podría considerarse una posibilidad terapéutica en pacientes con alto o muy alto riesgo cardiovascular (enfermedad vascular aterosclerótica, hipercolesterolemia familiar heterocigótica) cuando no se alcanzan los objetivos terapéuticos de C-LDL a pesar del tratamiento intensivo con estatinas y ezetimiba, o con ezetimiba en caso de intolerancia o contraindicación a estatinas. En este escenario de tercera línea de tratamiento, el ácido bempedoico podría considerarse en situaciones en las que no se considere adecuado un inhibidor de la PCSK9”. Los estudios futuros tendrán que confirmar la eficacia, la seguridad y la rentabilidad a largo plazo del ácido bempedoico para la prevención cardiovascular en pacientes intolerantes en las estatinas.
La AEMPS ha elaborado, conjuntamente con los laboratorios comercializadores de las diferentes fluoroquinolonas (ciprofloxacino, delafloxacino, levofloxacino, moxifloxacino, norfloxacino y ofloxacino), han publicado una comunicación dirigida a los profesionales sanitarios en la que recuerdan las recomendaciones y restricciones de uso de estos medicamentos en relación con los efectos adversos graves que se han descrito asociados a su uso. También se pone de manifiesto que datos de estudios recientes sugieren que las fluoroquinolonas se siguen prescribiendo fuera de los usos recomendados.
En 2018, el EMA publicó una serie de recomendaciones de restricción del uso de fluoroquinolonas sistémicas e inhaladas, tras una revisión a nivel de la UE realizada el mismo año, para evaluar el riesgo de reacciones adversas graves y de duración prolongada (de meses o años), incapacitantes y potencialmente irreversibles que afectan principalmente a los sistemas músculo-esquelético y nervioso. Como consecuencia de la revisión realizada por el EMA, el uso de medicamentos con fluoroquinolonas se restringió significativamente en 2019.
Estas reacciones adversas graves pueden incluir tendinitis, rotura de tendones, artralgia, dolor en las extremidades, alteraciones de la marcha, neuropatías asociadas a parestesias, depresión, fatiga, deterioro de la memoria, alucinaciones, psicosis, trastornos del sueño y alteraciones de los sentidos (oído, visión, gusto y olfato). Pueden producirse daños en los tendones (especialmente en el tendón de Aquiles) en las 48 horas siguientes al inicio del tratamiento o pueden aparecer varios meses después de la interrupción del tratamiento.
Los resultados de un análisis promovido por la EMA (encepp.eu)), sobre las tasas de prescripción de fluoroquinolonas en 6 bases de datos sanitarias europeas (Bélgica, Francia, Alemania, Países Bajos, España y Reino Unido) sugieren que las fluoroquinolonas se pueden seguir utilizando fuera de las indicaciones autorizadas. Sin embargo, debido a las limitaciones del estudio, no se pueden extraer conclusiones definitivas.
Se recuerda a los profesionales sanitarios que informen a los pacientes del riesgo de estas reacciones adversas graves. Es necesario tener especial precaución en pacientes que reciben tratamiento concomitante con corticosteroides, personas de edad avanzada, pacientes con insuficiencia renal y pacientes que han sido sometidos a trasplantes de órganos sólidos, ya que el riesgo de sufrir tendinitis y rotura de tendones inducida por fluoroquinolonas puede verse aumentado en estos pacientes.
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