Semaglutida en pacientes con trastonos psiquiátricos graves. Es necesaria la investigación.

Hace unos meses, la revista JAMA Psychiatry publicaba un editorial en el que reflexionaba sobre los retos y oportunidades de la semaglutida en psiquiatría. Las reflexiones que se plantean en este artículo nos han parecido relevantes y las queremos compartir.

La enfermedad psiquiátrica grave, por sí misma, comporta una mayor morbilidad metabólica que condiciona el pronóstico de los pacientes y por tanto su manejo. Aunque los fármacos antipsicóticos son sin lugar a dudas, un elemento central de la terapia de estos pacientes, sus efectos adversos sobre parámetros metabólicos se suman al contexto adverso de la enfermedad. Por otra parte, los pacientes con psicosis graves suelen tener un estilo de vida adverso (sedentarismo, hábitos alimenticios, tabaco, etc…) que contribuye a menudo a empeorar la situación. Uno de sus efectos es la obesidad, que se asocia a menudo a diabetes y otros factores de riesgo cardiovascular. En este contexto, la metformina ha mostrado su eficacia para prevenir y tratar la disfunción metabólica asociada a los antipsicóticos. Sin embargo, su efecto sobre el peso es modesta, con reducciones entre un 3% y un 5% del peso.

Los análogos del GLP1, incluida la semaglutida, son un nuevo grupo de medicamentos que simulan el efecto del GLP1, reduciendo la secreción de glucagón y estimulando la de insulina. Retrasan el vaciamiento gástrico y promueven la saciedad reduciendo la ingesta. Estos efectos favorecen la reducción de grasa corporal y el peso de los pacientes tratados. Su desarrollo clínico se basa en los ensayos clínicos del programa STEP, que evaluaron la eficacia de la semaglutida en el tratamiento de la obesidad. Los ensayos clínicos STEP excluyeron de manera sistemática a la población con trastorno mental grave. Los datos de eficacia en estos pacientes, por tanto, deberán provenir de nuevos ensayos clínicos actualmente en curso. Mientras no se disponga de resultados, investigadores como Prasad et al. presentan resultados de estudios de práctica clínica. Se trata de una serie de 12 pacientes con psicosis grave y obesidad (IMC = 36), que no habían respondido a la metformina para la reducción de peso. El uso de semaglutida 2 mg/semana se asoció a reducciones significativas de peso a los 3, 6 y 12 meses. Los autores concluyen que estos datos deben confirmarse mediante la realización de ensayos clínicos específicamente diseñados.

En cuanto a la seguridad, sin embargo, hay dos aspectos que deben seguirse de cerca: el riesgo de conducta o ideación suicida y la gastroparesia. Sobre el primero, los datos son contradictorios: la EMA había advertido de este riesgo por notificaciones recibidas, pero estudios posteriores no lo han confirmado. En cambio, parece más sólida la asociación con cuadros de gastroparesia, pancreatitis y obstrucción intestinal, según los resultados de un análisis reciente (Sodhi et al.). Las reducciones en la motilidad gastrointestinal han motivado modificaciones en las guías de práctica clínica en procedimientos que requieren vaciamiento gástrico para la anestesia, y requieren especial consideración cuando el fármaco se administra junto con medicamentos como la clozapina.


Con toda esta información, solo una investigación rigurosa permitirá determinar con claridad qué lugar debe ocupar la semaglutida u otros fármacos relacionados en la terapéutica de los trastornos metabólicos en pacientes con enfermedad mental grave, y a qué riesgos estamos dispuestos a exponer a los pacientes.

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Análogos del receptor de la GLP-1 y riesgo de suicidio: nuevos datos

En una entrada previa a mediados de 2023, informábamos que la EMA, a través del PRAC, iniciaba el análisis de una señal sobre un aumento del riesgo de ideación o conducta suicida asociada al uso de análogos de la GLP-1. Hoy publicamos los resultados de un estudio observacional realizado por investigadores canadienses que parece que no confirma estos datos.

Se trata de un estudio observacional para evaluar si el uso de agonistas del receptor de GLP-1 en pacientes con diabetes tipo 2 está asociado con un mayor riesgo de ideación suicida, autolesiones o suicidio, en comparación con los inhibidores de dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) y los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT-2). Se diseño un estudio de cohortes con comparador activo utilizando datos de la base de datos británica CPRD.

Se incluyeron dos cohortes de pacientes diabéticos; la primera con pacientes que iniciaron o continuaron tratamiento con análogos GLP-1 (n=36.082) o inhibidores de la DPP-4 (n=234.028) entre 2007 y 2020. La segunda con inicio o continuación de análogos GLP-1 (n=32.236) o bien inhibidores del cotransportador sodio-glucosa (n=96.212), entre 2013 y 2020. Ambas cohortes fueron seguidas hasta marzo de 2021. La variable principal fue la “suicidabilidad”, definida como una combinada de ideación, conducta autolesiva, o suicidio.

Los resultados mostraron que, en análisis crudos, el uso de GLP-1 se asoció con una mayor incidencia de suicidabilidad en comparación con DPP-4 y SGLT-2. Sin embargo, tras ajustar por factores de confusión, no se observó una asociación significativa con el uso de GLP-1 comparado con los otros hipoglucemiantes. Estos resultados fueron similares cuando se analizaron por separado los diferentes componentes de la variable principal (la ideación suicida, las autolesiones o el suicidio).

En el editorial acompañante se comenta que, aunque los metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados no han mostrado un aumento del riesgo de suicidio, depresión, ansiedad y otros efectos adversos en la salud mental, estos ensayos no fueron diseñados para evaluar tales resultados y su poder estadístico ha sido limitado debido al bajo número de eventos. Además, la mayoría de los ensayos han excluido a pacientes con alto riesgo de suicidio. En este contexto, son necesarios estudios observacionales bien diseñados que permitan responder a estas cuestiones.

Entre las limitaciones se destaca que aproximadamente dos tercios de los eventos registrados fueron ideación suicida, que no siempre se documenta de manera completa en bases de datos rutinarias. La definición y contenido del término «ideación suicida» en el CPRD esta descrita, lo que genera incertidumbre sobre su validez. La muerte por suicidio, el evento más relevante, no pudo evaluarse con precisión debido al bajo número de casos. Además, una proporción significativa de los pacientes usó medicamentos de uso menos frecuente como exenatida y lixisenatida, mientras que semaglutida, el agonista GLP-1 más utilizado actualmente, solo se usó en menos del 10% de los casos. Futuros estudios podrían centrarse en evaluar específicamente la seguridad de semaglutida y tirzepatida, que han ganado popularidad debido a su mayor efectividad en la reducción de peso y control glucémico.

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Suzetrigina: un nuevo analgésico

La FDA acaba de autorizar a la suzetrigina (Journavx), un analgésico no opioide para el tratamiento del dolor agudo moderado a intenso de corta duración en adultos. Su desarrollo se centra en la hipótesis que evita los problemas de adicción que generan los opioides. Se administra por vía oral en comprimidos de 50 mg. Se trata del primer fármaco de su grupo y el primer analgésico aprobado por la FDA en 25 años y es el resultado del Food and Drug Administration Overdose Prevention Framework que trabaja para reducir el impacto en salud pública de la crisis de los opiáceos en este país, mediante la promoción del desarrollo de nuevos analgésicos no opiáceos.
La eficacia de la suzetrigina se basa en los resultados de dos ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo en pacientes con dolor agudo postquirúrgico, un grupo después de una abdominoplastia y el otro después de una bunionectomía. Los resultados mostraron que el fármaco redujo el dolor de forma más eficaz que un placebo.


El perfil de seguridad de suzetrigina se basa principalmente en datos de los ensayos, en 874 participantes con dolor agudo moderado a severo después de abdominoplastia y bunionectomía, con datos de seguridad de apoyo de un estudio abierto de un solo brazo en 256 participantes con dolor agudo moderado a severo en una variedad de indicaciones. Las reacciones adversas más frecuentes fueron prurito, espasmos musculares, aumento del nivel sanguíneo de creatina fosfoquinasa y erupción cutanía. Suzetrigina está contraindicado para su uso concomitante con potentes inhibidores del CYP3A.
La suzetrigina actúa alterando la vía de señalización del dolor que involucra a los canales de sodio dependientes de voltaje a nivel de sistema nervioso periférico; esto evitaría el potencial adictivo de opioides que actúan a nivel de sistema nervioso central. A diferencia de los medicamentos opioides, que reducen las señales de dolor en el cerebro, la suzetrigina actúa cerrando los canales de sodio a nervios periféricos y evita que se transmita la señal dolorosa al cerebro.
Aunque la autorización inicial contempla el tratamiento del dolor agudo, existe la posibilidad de que también pueda ser útil para el manejo del dolor crónico.
El fármaco todavía no ha sido presentado para su evaluación en Europa.

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