Fármacos y tiroides.

La lista de medicamentos que afectan la función tiroidea aumenta. Desde la alteración de los valores de laboratorio hasta alteraciones funcionales potencialmente graves. En muchos casos se trata de productos que se prescriben sin receta, pero también se pueden producir alteraciones tiroideas con fármacos antiarrítmicos, antineoplásicos, hipoglucemiantes, anticuerpos monoclonales, antirretrovirales, corticoides, etc. Los mecanismos son diversos. Citamos algunos ejemplos:

  • alteran el control del eje hipotálamo-hipofisario, (Ipilimumab, dexametasona, metformina, octreotida, etc …)
  • disminuyen la producción o liberación de hormonas tiroideas (contrastes yodados, litio, amiodarona)
  • aumentan la producción de hormonas tiroideas (amiodarona, contrastes yodados)
  • inducen o agravan procesos autoinmunes (alemtuzumab, antirretrovirales)
  • inducen tiroiditis (nivolumab, sunitinib, IFN-alfa)
  • alteran la unión a proteínas plasmáticas (raloxifeno, estrógenos, 5-FU)
  • disminuyen el paso de T4 a T3 (amiodarona, dexametasona, propanolol)
  • alteran el metabolismo o la eliminación (sorafenib, carbamacepina, fenobarbital, colestiramina)
  • disminuyen la absorción (sucralfato, colestiramina, hidróxido de aluminio, carbonato de calcio, sulfato de hierro)

Esta revisión reciente publicada en el New England Journal of Medicine nos recuerda los diferentes mecanismos etiopatogénicos, los fármacos implicados y otros factores contributivos. Tomar conciencia de estos riesgos y de las interacciones potenciales permite a los médicos vigilar a los pacientes, intervenir cuando corresponda y también evitar pruebas innecesarias y tratamiento.

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Variables subrogadas en investigación clínica.

En el 24º Congreso de la Sociedad Europea de Hematología en junio de este año, se presentaron los resultados del ensayo clínico BELLINI, un ensayo a doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, para evaluar la eficacia y toxicidad de venetoclax , bortezomib y dexametasona en pacientes con mieloma refractarios al tratamiento estándar. Poco antes, en marzo, la FDA había interrumpido el estudio tras revisar los datos de seguridad. Se produjeron el doble de muertes en el grupo con venetoclax que en el grupo placebo [HR = 2,03 (IC95% 1,04-3,94)]. Sorprendentemente, el fármaco se mostró superior a placebo en otras variables como la tasa de respuesta, o la supervivencia libre de progresión.

El autor de una editorial que publica la revista The Lancet reflexiona sobre los riesgos y las limitaciones de las variables subrogadas en la evaluación de la eficacia de los fármacos durante su desarrollo. Los resultados de este ensayo proporcionan una lección importante, con implicaciones que van más allá del tratamiento del mieloma múltiple.

El desarrollo de medicamentos es caro, difícil, y arriesgado. Los ensayos promovidos por la industria suelen utilizar variables subrogadas para obtener resultados en un periodo razonable de tiempo dada la necesidad de proteger el capital de inversión y la vida de las patentes. En oncología, además, hay un incentivo evidente para los pacientes, investigadores y la propia industria farmacéutica para acelerar desarrollo de medicamentos. El estándar válido para probar la eficacia se expresa con la mejora de la supervivencia global. En el caso de medicamentos para satisfacer una necesidad médica no resuelta, se utilizan variables subrogadas de evaluación más inmediata, como la supervivencia libre de progresión o la tasa de respuesta. Puede que los resultados con estas variables no se correlacionen con los de la variable más “dura”, es decir, la mortalidad global. El ensayo BELLINI es un ejemplo claro. Destacamos algunos mensajes:

  1. Hay que tener claro e informar a los pacientes que una mayor tasa de respuesta, una mayor intensidad de esta o un período más prolongado hasta la progresión de la enfermedad no implican necesariamente que un tratamiento alargue la vida.
  2. La supervivencia global no sólo depende de la eficacia de un tratamiento, sino también de su seguridad.
  3. El diseño de los ensayos clínicos sobre la eficacia de nuevos tratamiento es muy importante. Si el estudios BELLINI no hubiera tenido un grupo control, los resultados de la variable subrogada podrían haber sido interpretados favorablemente.

Hay otros ejemplos en la investigación con medicamentos. En el mieloma, el tratamiento con pembrolizumab se asoció con un aumento de las muertes en dos ensayos clínicos. En estos casos, a diferencia de venetoclax, no hubo indicios de eficacia.

¿Cómo, un medicamento que parece funcionar, puede provocar el doble de muertos?

Una explicación puede ser la inducción de lo que se llama agresividad biológica, cuando un fármaco tiene un efecto estimulante sobre las células malignas; esto da lugar a una forma más agresiva de la enfermedad con un peor pronóstico. Otra explicación es una toxicidad desconocida del fármaco.

Al final, lo que pasó con venetoclax podría pasar con cualquier medicamento, y en cualquier patología, y tiene implicaciones para las prioridades en investigación, el diseño de los ensayos clínicos,  las decisiones reguladoras y la práctica clínica.

Como clínicos e investigadores, nuestro deber es recordar las limitaciones y los riesgos derivados de las variables subrogadas, sobre todo en enfermedades que incluyen estrategias terapéuticas complejas y además tienen repercusiones vitales para los pacientes.

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Los riesgos de la polimedicación

En pacientes de edad avanzada, la polimedicación (consumo continuado de 5 o más medicamentos) se asocia a un aumento del riesgo de caída, incapacidad y muerte. Este riesgo se añade a los riesgos asociados a las patologías para las que se supone que se consumen los medicamentos.

Se diseñó un estudio de cohortes prospectivo para evaluar la asociación entre la polimedicación y las alteraciones de la marcha y la discapacidad acompañante. Se analizaron 249 pacientes de 65 años o más sin patologías previas que pudieran afectar la marcha. Un total de 176 (70,6% de) consumían al inicio una media de 9 medicamentos. Este grupo mostró un mayor número de caídas del año previo. En los cinco años siguientes, los parámetros de marcha empeoraron con más rapidez en este grupo polimedicado [HR = 4,62 (IC 95%, 1,82-11,73)]. También se observó una mayor incidencia de fracturas en análisis ajustados por edad y comorbilidad.

Los resultados de numerosos estudios indican que los pacientes que toman más medicamentos tienen más probabilidades de sufrir caídas. En un estudio observacional, se observó que los pacientes hospitalizados de más de 50 años de edad que tomaban 6 o más medicamentos tenían tres veces más riesgo de caer que los que tomaban menos.

A la hora de plantear medidas para reducir el exceso de medicación, los pacientes polimedicados tienen buena predisposición a disminuir el número de medicamentos que toman. Una buena estrategia puede ser empezar revisando los fármacos con un mayor riesgo de caídas.

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