En la última reunión del comité de medicamentos de uso humano de la EMA, el CHMP, se decidió rechazar la solicitud de autorización de lecanemab para el tratamiento de los pacientes con enfermedad de Alzheimer. La solicitud había sido presentada en enero de 2023 y hasta el pasado mes de julio no se resolvió. El fármaco fue autorizado por la FDA, por procedimiento acelerado en enero de 2023, y posteriormente ratificado por procedimiento normalizado a los 6 meses.
Lecanemab mostró su eficacia a partir de los resultados del ensayo clínico CLARITY, un estudio aleatorizado en pacientes con leves formas de la enfermedad. Los resultados mostraron una mejoría modesta en la respuesta clínica a cambio de un aumento significativo del riesgo de eventos adversos asociados al amiloide en forma de edema, microhemorragias o hemorragias a nivel cerebral. Aunque en una proporción considerable de casos se trata de hallazgos de imagen, un determinado porcentaje de pacientes desarrollan clínica de diversa gravedad, incluidos algunos casos mortales. La EMEA ha decidido que la valoración de la relación entre el beneficio aportado y el riesgo asociado no es favorable al fármaco.
Tal y como comentábamos en una entrada del año 2021, la autorización de los nuevos fármacos para el tratamiento del Alzheimer ha estado ligada a bastante controversia. Aducanumab, otro fármaco de la misma familia, ya se autorizó por la FDA y posteriormente fue retirado por cuestiones de seguridad. De nuevo, se destaca la importancia de poder establecer de forma clara una relación beneficio/riesgo favorable para un medicamento, antes de comercializarlo porque, de lo contrario, los más perjudicados son, una vez más, los pacientes.
La FDA ha autorizado a donanemab (Kisunla®) para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. El fármaco, de administración intravenosa mensual, se ha aprobado para las formas leves de la enfermedad o en otras formas de demencia leves. Ésta es la población que se ha analizado en los ensayos clínicos de desarrollo del fármaco. Por el momento el EMA tiene el fármaco en evaluación y todavía no ha tomado una decisión sobre su autorización.
La eficacia de donanemab se evaluó en el ensayo clínico TRAILBLAZER, un estudio doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos (Estudio 1, NCT04437511). Los pacientes tenían confirmada la presencia de patología amiloide y un deterioro cognitivo leve o una fase de demencia leve de la enfermedad. Un total de 1.736 pacientes fueron aleatorizados 1:1 por recibir 700 mg de donanemab cada 4 semanas para las 3 primeras dosis, y después 1400 mg cada 4 semanas (N = 860) o placebo (N = 876) durante un total de hasta 72 semanas. La población de estudio tenía una edad media de 73 años, con un rango de 59 a 86 años. El 57% de los pacientes eran mujeres, el 91% eran blancos, el 6% eran asiáticos, el 4% eran hispanos o latinos y el 2% eran negros o afroamericanos.
Los resultados mostraron una reducción estadísticamente significativa de las puntuaciones en la escala integrada de valoración de la enfermedad de Alzheimer (iADRS) en comparación con el placebo en la semana 76 (diferencias de puntuación de 2,92 puntos, p<0, 0001), así como en la escala ADAS-Cog13 (-1,33, p=0,0006) y la escala ADCS-iADL (1,70, p=0,0001). Estas diferencias fueron de relevancia modesta clínica.
Hasta ahora, la FDA había autorizado aducanumab y lecanemab para el tratamiento de la enfermedad. La aprobación de aducanumab ya fue motivo de controversia porque se hizo por procedimiento acelerado, y en base a resultados de eficacia sobre variable subrogadas. Un año después de su autorización, el fármaco fue retirado del mercado.
En Europa, el EMA no ha dado el visto bueno a ningún fármaco de este grupo. Los datos de eficacia son muy modestos y persiste la preocupación sobre los aspectos de seguridad. En el ensayo Trailblazer y otros estudios con otros fármacos del grupo, se ha observado una incidencia de trastornos relacionados con el amiloide del doble en el grupo tratado.
La principal relevancia de los efectos adversos asociados al grupo de las fluoroquinolonas radica, aparte de su gravedad y del hecho que son fármacos muy utilizados, en que puedan ser susceptibles de modificar su relación beneficio/riesgo, con las consecuencias que ello implica. Las medidas reguladoras incluyen acciones informativas y de restricción de uso en poblaciones consideradas más susceptibles. Se trata de actuaciones realizadas en todos los países de la Unión Europea (UE), a través de la EMA. Los investigadores plantearon evaluar si todas estas medidas tenían algún impacto a medio plazo sobre los perfiles de prescripción en los diversos países de la UE.
Se diseñó un estudio de cohortes retrospectivo de base poblacional a partir de la información de los registros electrónicos de salud de 6 países europeos durante el período 2016 a 2021. Se analizaron los datos de nuevo uso de fluoroquinolonas, agrupado y por cada fármaco: ciprofloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, ofloxacina, moxifloxacina, norfloxacina. Los registros de uso se estratificaron por país con evaluación de tendencias temporales.
Los resultados mostraron que la incidencia de uso de fluoroquinolonas varió de 0,7 a 8/1.000 personas al mes durante los años evaluados. Las modificaciones en los patrones de prescripción que se observaron en los diferentes países durante el período de estudio no mostraron relación clara con las diferentes intervenciones de la EMA. Se observaron modificaciones temporales en los diversos países analizados, que coincidieron más con fluctuaciones estacionales, independientemente de la publicación de cartas o alertas por parte de las agencias reguladoras. En España, las fluctuaciones fueron pequeñas, y sólo se observó un descenso ligeramente más marcado entre abril de 2019 y julio de 2020. Este período sí coincide con diversas alertas publicadas, aunque la intensidad del descenso no es marcada.
Según los autores, estos resultados indican una falta general de correlación entre las tendencias temporales de uso de fluoroquinolonas y las actividades de farmacovigilància asociadas a los diferentes riesgos identificados con estos fármacos. Dado que este análisis queda circunscrito a la atención primaria, los autores proponen para nuevos análisis, incluir los perfiles de atención secundaria, así como prolongar los períodos de seguimiento.
Las quinolonas y fluoroquinolonas son antibióticos sintéticos utilizados para el tratamiento de un amplio espectro de infecciones bacterianas entre las que se incluyen infecciones de las vías urinarias y respiratorias, del aparato genital y gastrointestinal, así como infecciones cutáneas, óseas y articulares. En el 2018, el Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC) europeo evaluó el impacto que podían ocasionar las reacciones adversas incapacitantes, de duración prolongada y potencialmente irreversibles neurológicas y musculares, sobre la relación beneficio-riesgo de este grupo farmacológico. Posteriormente, se alertó de posibles riesgos neuropsiquiátricos y cardiovasculares graves que motivaron nuevas alertas por parte de las agencias reguladoras.
Se trata de un grupo de fármacos de amplia utilización y gran experiencia de uso, tanto en el ámbito de la atención primaria como hospitalario. Estos resultados ponen de manifiesto la necesidad de replantear las acciones reguladoras que se llevan a cabo en situaciones en las que existe el riesgo de modificar la relación beneficio/riesgo de un grupo de fármacos. Aparte de realizar nuevos estudios específicamente diseñados para confirmar estos datos, cabe ir replanteando las estrategias en farmacovigilància. No sólo se trata de identificar riesgos, sino de procurar que, o no se produzcan, o afecten a la mínima proporción de la población tratada.
