El comitè de seguretat de l’EMA, el PRAC, està revisant dades sobre el risc d’ideació suïcida i d’autolesió associat als agonistes del receptor GLP-1, semaglutida (Wegovy®, Ozempic®) i liraglutida (Saxenda®). Aquests medicaments s’utilitzen en el tractament de l’obesitat i de la diabetis tipus 2. La revisió va ser motivada per la notificació per part de l’agència de medicaments islandesa d’una sèrie de casos de pensaments suïcides i autolesions en pacients en tractament amb liraglutida i semaglutida. Fins ara s’estan analitzant unes 150 notificacions de sospites de reaccions adverses relacionades.
La liraglutida i la semaglutida són fàrmacs amb una prevalença d’ús molt elevada. Actualment s’estima una exposició de més de 20 milions de pacients-any a tot el mon. Encara no està clar si els casos notificats estan relacionats amb els mateixos medicaments o amb les condicions subjacents dels pacients o altres factors.
Semaglutida i liraglutida estan autoritzats per controlar el pes, juntament amb la dieta i l’activitat física en persones obeses o amb sobrepès en presència d’almenys un problema de salut relacionat amb el pes. Semaglutida també està autoritzada per al tractament d’adults amb diabetis tipus 2 mal controlada com a complement de la dieta i l’exercici, però s’ha utilitzat fora de fitxa tècnica per a la pèrdua de pes. Actualment, el comportament suïcida no apareix com a efecte secundari a la informació del producte de la UE per a cap agonista del receptor GLP-1.
La revisió s’està duent a terme en el context d’un procediment generat a partir d’un senyal, és a dir, informació sobre un nou efecte advers que pot ser causat per un medicament o un aspecte nou d’un esdeveniment advers que ja és conegut però que requereix una avaluació addicional. La presència d’un senyal no significa necessàriament que un medicament hagi causat l’esdeveniment advers en qüestió.
La revisió d’aquests medicaments es va iniciar el 3 de juliol de 2023 i ara s’ha ampliat per incloure altres agonistes del receptor GLP-1. Es preveu que aquesta revisió conclogui el novembre de 2023.
Els resultats d’un assaig clínic recent suggereixen que el tractament amb àcid bempedoic es va associar a un risc menor d’esdeveniments cardiovasculars majors en pacients intolerants a estatines.
Es tracta d’un assaig clínic controlat amb placebo en què es van incloure pacients que no podien o no volien prendre estatines per efectes adversos inacceptables (pacients “intolerants a les estatines”) i tenien malaltia cardiovascular o amb alt risc cardiovascular. Els pacients van ser aleatoritzats a rebre àcid bempedoic oral (180 mg al dia) o bé placebo. La variable principal era una combinada de quatre components d’esdeveniments cardiovasculars majors (mort per causes cardiovasculars, infart de miocardi no mortal, accident vascular cerebral no mortal o revascularització coronària).
Un total de 13.970 pacients van ser aleatoritzats a rebre àcid bempedoic (n=6.992) o bé placebo (n=6.978). La mitjana de seguiment va ser de 40,6 mesos. El nivell mitjà de colesterol LDL a l’inici de l’estudi va ser de 139,0 mg/dl en tots dos grups. La incidència d’un esdeveniment de la variable principal va ser significativament menor amb àcid bempedoic que amb placebo (HR=0,87; IC95% 0,79 a 0,96;p=0,004). També es van veure diferències en una combinada de mort per causes cardiovasculars, ictus no mortal o IAM no mortal, IAM mortal i revascularització coronària. L’àcid bempedoic no va mostrar efectes significatius sobre l’accident vascular cerebral, la mort per causes cardiovasculars i la mort per qualsevol causa. Les incidències de gota i colelitiasi van ser superiors amb àcid bempedoic que amb placebo (3,1% davant 2,1% i 2,2% davant 1,2%, respectivament), igual que les incidències de petits augments en els nivells de creatinina sèrica, àcid úric i enzims hepàtics.
En una subanàlisi del mateix assaig, publicat a la revista JAMA, es va avaluar l’eficàcia de l’àcid bempedoic en prevenció primària cardiovascular en el subgrup de pacients d’alt risc. Els pacients van ser aleatoritzats a rebre àcid bempedoic oral (180 mg al dia) o bé placebo. El seguiment va ser de 39,9 mesos i s’hi van incloure 4.206 participants. La variable principal va ser el temps transcorregut des de l’aleatorització fins l’aparició d’algun dels esdeveniments cardiovasculars majors (mort per causes cardiovasculars, infart de miocardi no mortal, accident vascular cerebral no mortal o revascularització coronària). Els resultats van mostrar una reducció significativa per a la variable principal a favor de l’àcid bempedoic respecte de placebo.
L’àcid bempedoic és un nou hipolipemiant que inhibeix la síntesi hepàtica de colesterol en inhibir l’enzim adenosina trifosfat (ATP)-citrat lia i redueix els nivells de C-LDL. Atès que és un profàrmac que s’activa selectivament al fetge, estaria desproveït d’efectes adversos musculars. Està comercialitzat, però sense finançament públic, com a complement a la dieta a la hipercolesterolèmia primària o dislipèmia mixta, en combinació amb una estatina en pacients que no assoleixen els objectius de C-LDL amb la màxima dosi tolerada d’estatines, o en pacients amb intolerància o contraindicació a les estatines.
Tot i aquests resultats, algunes limitacions metodològiques, com canvis en el protocol, problemes de validesa externa i el percentatge d’abandonaments prematurs de l’estudi, dificulta la interpretació dels resultats. A més, no es va observar un efecte significatiu sobre la mortalitat (per qualsevol causa ni d’origen cardiovascular) i la reducció sobre la variable principal combinada va ser modesta.
Amb les dades disponibles, diversos autors consideren que és prematur considerar l’àcid bempedoic com a alternativa a les estatines. Segons l‘informe de posicionament terapèutic del fàrmac: “podria considerar-se una possibilitat terapèutica en pacients amb alt o molt alt risc cardiovascular (malaltia vascular ateroscleròtica, hipercolesterolèmia familiar heterozigòtica) quan no s’assoleixen els objectius terapèutics de C-LDL malgrat el tractament intensiu amb estatines i ezetimiba, o amb ezetimiba en cas d’intolerància o contraindicació a estatines. En aquest escenari de tercera línia de tractament, l’àcid bempedoic podria considerar-se en situacions en què no es consideri adequat un inhibidor de la PCSK9″. Els estudis futurs hauran de confirmar l’eficàcia, la seguretat i la rendibilitat a llarg termini de l’àcid bempedoic per a la prevenció cardiovascular en pacients intolerants a les estatines.
L’AEMPS ha elaborat, conjuntament amb els laboratoris comercialitzadors de les diferents fluoroquinolones (ciprofloxacino, delafloxacino, levofloxacino, moxifloxacino, norfloxacino y ofloxacino), han publicat una comunicació dirigida als professionals sanitaris en la que recorden les recomanacions i restriccions d’ús d’aquests medicaments en relació als efectes adversos greus que s’han descrit associats al seu ús. També es posa de manifest que dades d’estudis recents suggereixen que les fluoroquinolones se segueixen prescrivint fora dels usos recomanats.
L’any 2018, l’EMA va publicar una sèrie de recomanacions de restricció de l’ús de fluoroquinolones sistèmiques i inhalades, després d’una revisió a nivell de la UE realitzada el mateix any, per avaluar el risc de reaccions adverses greus i de durada prolongada (de mesos o anys), incapacitants i potencialment irreversibles que afecten principalment els sistemes musculoesquelètic i nerviós. Com a conseqüència de la revisió realitzada per l’EMA, l’ús de medicaments amb fluoroquinolones es va restringir significativament el 2019.
Aquestes reaccions adverses greus poden incloure tendinitis, trencament de tendons, artràlgia, dolor a les extremitats, alteracions de la marxa, neuropaties associades a parestèsies, depressió, fatiga, deteriorament de la memòria, al·lucinacions, psicosi, trastorns del son i alteracions de els sentits (oïda, visió, gust i olfacte). Poden produir-se danys als tendons (especialment al tendó d’Aquil·les) en les 48 hores següents a l’inici del tractament o poden aparèixer uns quants mesos després de la interrupció del tractament.
Els resultats d’una anàlisi promoguda per l’EMA (encepp.eu)), sobre les taxes de prescripció de fluoroquinolones en 6 bases de dades sanitàries europees (Bèlgica, França, Alemanya, Països Baixos, Espanya i Regne Unit) van mostrar que les fluoroquinolones es poden seguir utilitzant fora de les indicacions autoritzades. Tot i això, a causa de les limitacions de l’estudi, no es poden extreure conclusions definitives.
Es recorda als professionals sanitaris que informin als pacients del risc d’aquestes reaccions adverses greus. Cal tenir especial precaució en pacients que reben tractament concomitant amb corticosteroides, persones d’edat avançada, pacients amb insuficiència renal i pacients que han estat sotmesos a trasplantaments d’òrgans sòlids, ja que el risc de patir tendinitis i trencament de tendons induïda per fluoroquinolones es pot veure augmentat en aquests pacients.
