Primer antídoto para rivaroxaban y apixaban: con condiciones.

El comité de medicamentos de uso humano de la EMA (CHMP) ha recomendado conceder una autorización condicional de comercialización para Ondexxya® (andexanet alfa) para revertir la acción anticoagulante de apixaban y rivaroxaban. La decisión de la EMA se produce después de que en 2016 la agencia no dio el visto bueno a una autorización por procedimiento acelerado con el argumento de falta de datos.

Como se comentó hace unos días en este blog, andexanet alfa es una proteína recombinante que neutraliza el efecto anticoagulante de los inhibidores directos del factor Xa. Los resultados de un estudio reciente sugerían una reducción de la actividad anticoagulante de apixaban y rivaroxaban que, sin embargo, no fue predictiva de la eficacia hemostática real del fármaco.

La aprobación condicional que se otorga ahora es uno de los mecanismos reguladores de la  Unión Europea para facilitar el acceso rápido a un medicamento que debe cubrir una necesidad médica hasta ahora no resuelta. Esto permite recomendar la autorización de un fármaco para el que, el beneficio de su disponibilidad inmediata supera el riesgo que supone no disponer de toda la información de eficacia y toxicidad. Por ejemplo, no se conoce la eficacia de andexanet alfa para revertir la anticoagulación antes de cirugía u otros procedimientos invasivos; tampoco hay datos clínicos suficientes para apoyar su uso en pacientes tratados con otros anticoagulantes de acción directa diferentes de apixaban y rivaroxaban. Por otra parte, habrá que vigilar el riesgo de trombosis y otros efectos adversos cardiovasculares, y establecer la dosis óptima para los pacientes. Mientras tanto, se esperan los resultados de varios estudios post-autorización que deben contribuir a aclarar estas dudas y establecer su lugar en terapéutica.

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Desprescripción: todo lo que reluce no es oro

En el editorial del 7 de febrero, la revista BMJ hace una reflexión lúcida sobre la complejidad del proceso de desprescripción. Nos ha parecido interesante transcribir los conceptos más relevantes:

«Es bien conocido que con el envejecimiento de la población aumentan la multimorbilidad y la polimedicación, y que en este contexto, cobra importancia la desprescripción, es decir, el proceso de retirada de medicamentos mediante una estrategia planificada y estandarizada para mejorar los resultados en salud. Se trata de un proceso que, a pesar de la simplicidad de su definición, es complejo. Los resultados de los estudios publicados en los últimos años reflejan esta complejidad. Por tanto, se hace necesaria una evaluación cuidadosa de los riesgos y beneficios de la retirada de medicamentos.

No hay duda de que los pacientes sólo deben recibir los medicamentos que necesitan y quieren. Si es aconsejable una desprescripción, es importante conocer el enfoque más seguro y efectivo, los recursos necesarios para llevarla a cabo, y la relación coste-beneficio para los pacientes y los servicios de salud.

Los resultados de varios estudios han mostrado que las intervenciones de farmacéuticos, médicos o equipos multidisciplinares disminuyen el número de medicamentos que reciben los pacientes y la prevalencia de prescripciones potencialmente inadecuadas. No obstante, estas disminuciones suelen ser modestas. Por otra parte, los estudios que evalúan los resultados en salud de la desprescripción muestran que en general, las pruebas sobre sus efectos beneficiosos son discordantes. En un metanálisis de ensayos clínicos no se vio una disminución de la mortalidad, aunque un subanálisis restringido a intervenciones para pacientes sugirieron un cierto beneficio (OR = 0,62 ; IC95% 0,43-0,88). En otro metanálisis, las estrategias para reducir la polimedicación no redujeron la mortalidad ni el ingreso hospitalario. Por lo menos 15 estudios han examinado los efectos de la desprescripción sobre la calidad de vida, y sólo uno de ellos mostró un efecto beneficioso (que era modesto).

Los datos de coste-efectividad fiables son escasos. Aunque disminuir la prescripción, sobre todo la más nociva, da lugar a un ahorro económico, hay que considerar el coste de la propia intervención. Las guías y las evaluaciones publicadas ponen de manifiesto que, si se hace de manera correcta, la desprescripción es un proceso complejo que requiere una inversión elevada de tiempo y recursos. En un paciente polimedicado, es necesario evaluar de manera precisa los beneficios y riesgos de cada medicamento, las indicaciones, las interacciones con otros fármacos, las preferencias del paciente y su observancia. Un estudio escocés estima que esto implica una dedicación de 30 minutos para el médico y 75 minutos para el farmacéutico. Los servicios de salud deben tener presente, además, que no se obtienen resultados de manera inmediata.

Hoy, el reto es identificar los mejores métodos para la desprescripción, y tener presente que debe ser un proceso colaborativo con los pacientes. Con los datos que se dispone hasta ahora, es poco probable que veamos resultados espectaculares a corto plazo. Probablemente, lo mejor que podemos esperar es una reducción modesta del número de medicamentos y de la prescripción inadecuada, y mejoras modestas de los resultados en salud. Teniendo en cuenta la complejidad de la tarea, es probable que el ahorro de costes también sea modesto. Sin embargo, no hay duda de que es una inversión necesaria y una tarea de equipo».

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Andexanet alfa: ¿un buen antídoto para los inhibidores del factor Xa?

Los efectos adversos hemorrágicos asociados al uso de los anticoagulantes inhibidores del factor Xa son graves y hasta ahora se dispone de pocas opciones de tratamiento. Andexanet alfa es una porción de proteína modificada del factor Xa, obtenido por recombinación genética que no tiene actividad enzimática pero conserva la capacidad de fijarse a los inhibidores del factor Xa (rivaroxaban, apixaban, edoxabán) y reducir su efecto anticoagulante. Este efecto se demuestra por una disminución de la generación de trombina y de la actividad anti-factor Xa (medida directa de la actividad anticoagulante).


Andexanet alfa fue autorizado por la FDA en Mayo de 2018 para revertir la acción anticoagulante de apixaban y rivaroxaban, siguiendo un procedimiento acelerado, a partir de los resultados de dos ensayos clínicos en menos de un centenar de voluntarios sanos. La ficha técnica del producto advierte del riesgo de acontecimientos tromboembólicos arteriales y venosos, infarto agudo de miocardio, ictus isquémico, shock cardiogénico y muerte súbita. Al contrario, la EMA ya había rechazado el año 2016 la evaluación por procedimiento acelerado con el argumento de falta de datos. Desde entonces se espera la conclusión de un procedimiento de evaluación convencional.

En un estudio no aleatorizado que publica el último número de la revista The New England Journal of Medicine, se evaluó la eficacia y seguridad de andexanet alfa para revertir la hemorragia en una cohorte de pacientes anticoagulados. Se incluyeron 352 pacientes adultos que habían sufrido una hemorragia grave, sobre todo intracraneal (64%) y gastrointestinal (26%), las primeras 18 horas después de la administración de apixaban, rivaroxaban, edoxaban o enoxaparina. Todos los pacientes recibieron un bolus de andexanet durante 15-30 minutos, seguido de una infusión de 2 horas del fármaco. Se evaluaron el porcentaje de cambio de la actividad anti-Xa y el porcentaje de pacientes con una homeostasis excelente (según criterios pre-especificados por un comité independiente) 12 horas después de la infusión. Los resultados mostraron una reducción de un 92% de la actividad anticoagulante de apixaban y rivaroxaban. Un 82% de los pacientes evaluables mostró a las 12 horas una homeostasis que se consideró buena o excelente. Hubo un 14% de muertes durante los primeros 30 días, y un 10% presentaron un acontecimiento trombótico.

Los autores señalan que la reducción de la actividad anti-factor Xa no fue predictiva de la eficacia hemostática real, y sólo de manera modesta en pacientes con hemorragia intracraneal. También resaltan que la mayor limitación del estudio es la falta de un grupo de control. Hay en marcha un ensayo clínico para evaluar la eficacia y seguridad de andexanet alfa en pacientes con hemorragia intracraneal. Los resultados, que se esperan para finales del 2023, deben permitir clarificar la relación beneficio-riesgo y el lugar en terapéutica de este fármaco.

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