En la darrera reunió del comitè de medicaments d’ús humà de l’EMA, el CHMP, es va decidir rebutjar la sol·licitud d’autorització de lecanemab per al tractament dels pacients amb malaltia d’Alzheimer. La sol·licitud havia estat presentada el gener del 2023 i fins el passat mes de juliol no es va resoldre. El fàrmac va ser autoritzat per la FDA, per procediment accelerat el gener del 2023, i posteriorment ratificat per procediment normalitzat al cap de 6 mesos.
Lecanemab va mostrar la seva eficàcia a partir dels resultats de l’assaig clínic CLARITY, un estudi aleatoritzat en pacients amb formes lleus de la malaltia. Els resultats van mostrar una milloria modesta en la resposta clínica a canvi d’un augment significatiu del risc d’esdeveniments adversos associats a l’amiloide en forma d’edema, microhemorràgies o hemorràgies a nivell cerebral. Tot i que en una proporció considerable de casos es tracta de troballes d’imatge, un determinat percentatge de pacients desenvolupen clínica de gravetat diversa, inclosos alguns casos mortals. L’EMEA ha decidit que la valoració de la relació entre el benefici aportat i el risc associat no es favorable al fàrmac.
Amb data 5 d’agost, el laboratori fabricant ja ha anunciat que presentarà al·legacions a aquests decisió, i ha demanat una reavaluació de les dades.
Tal com comentavem en una entrada de l’any 2021, l’autorització dels nous fàrmacs per al tractament de l’Alzheimer ha estat lligada a força controvèrsia. Aducanumab, un altre fàrmac de la mateixa família, ja es va autoritzar per la FDA i posteriorment retirat per qüestions de seguretat. De nou, es destaca la importància de poder establir de manera clara una relació benefici/risc favorable per a un medicament, abans de comercialitzar-lo perquè, en cas contrari, els mes perjudicats són els propis pacients.
La FDA ha autoritzat donanemab (Kisunla®) per al tractament de la malaltia d’Alzheimer. El fàrmac, d’administració intravenosa mensual, s’ha aprovat per a les formes lleus de la malaltia, o en altres formes de demència lleus. Aquesta és la població que s’ha analitzat en els assaigs clínics de desenvolupament del fàrmac. De moment l’EMA té el fàrmac en avaluació i encara no ha pres una decisió sobre la seva autorització.
L’eficàcia de donanemab es va avaluar en l’assaig clínic TRAILBLAZER, un estudi doble cec, controlat amb placebo i de grups paral·lels (Estudi 1, NCT04437511). Els pacients tenien confirmada la presència de patologia amiloide i un deteriorament cognitiu lleu o una fase de demència lleu de la malaltia. Un total de 1.736 pacients van ser aleatoritzats 1:1 per rebre 700 mg de donanemab cada 4 setmanes per a les 3 primeres dosis, i després 1400 mg cada 4 setmanes (N = 860) o placebo (N = 876) durant un total de fins a 72 setmanes. La població d’estudi tenia una edat mitjana de 73 anys, amb un rang de 59 a 86 anys. El 57% dels pacients eren dones, el 91% eren blancs, el 6% eren asiàtics, el 4% eren hispans o llatins i el 2% eren negres o afroamericans.
Els resultats van mostrar una reducció estadísticament significativa de les puntuacions a l’escala integrada de valoració de la malaltia d’Alzheimer (iADRS) en comparació amb el placebo a la setmana 76 (diferències de puntuació de 2,92 punts, p<0,0001), així com a l’escala ADAS-Cog13 (-1,33, p=0,0006) i l’escala ADCS-iADL (1,70, p=0,0001). Aquestes diferències van ser de rellevància clínica modesta.
Fins ara, la FDA havia autoritzat aducanumab i lecanemab per al tractament el tractament de la malaltia. L’aprovació d’aducanumab ja va ser motiu de controvèrsia perquè es va fer per procediment accelerat, i en base a resultats d’eficàcia sobre variable subrogades. Un any després de la seva autorització, el fàrmac va ser retirat del mercat.
A Europa, l’EMA no ha donat el vist i plau a cap d’aquesta família de fàrmacs. Les dades d’eficàcia són molt modestes i persisteix la preocupació sobre els aspectes de seguretat. En l’assaig Trailblazer i en altres estudis amb altres fàrmacs del grup, s’ha observat una incidència de trastorns relacionats amb l’amiloide del doble en el grup tractat amb donanemab.
La principal rellevància dels efectes adversos associats al grup de les fluoroquinolones rau, a banda de la seva gravetat i del fet que són fàrmacs molt utilitzats, en què puguin ser susceptibles de modificar la seva relació benefici/risc, amb les conseqüències que això implica. Les mesures reguladores inclouen accions informatives i de restricció dús en poblacions considerades més susceptibles. Es tracta d’actuacions realitzades a tots els països de la Unió Europea (UE), a través de l’EMA. Els investigadors van plantejar avaluar si totes aquestes mesures tenien algun impacte a mitjà termini sobre els perfils de prescripció als diversos països de la UE.
Es va dissenyar un estudi de cohorts retrospectiu de base poblacional a partir de la informació dels registres electrònics de salut de 6 països europeus durant el període 2016 a 2021. Es van analitzar les dades de nou ús de fluoroquinolones, agrupat i per cada fàrmac: ciprofloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, ofloxacina, moxifloxacina, norfloxacina. Els registres dús es van estratificar per país amb avaluació de tendències temporals.
Segons els resultats, la incidència dús de fluoroquinolones va variar de 0,7 a 8/1.000 persones al mes al llarg dels 5 anys avaluats. Les modificacions dels patrons de prescripció que es van observar als diferents països durant el període d’estudi no van mostrar una relació clara amb les diferents intervencions de l’EMA. Es van observar modificacions temporals als diversos països analitzats, que van coincidir més amb fluctuacions estacionals, independentment de la publicació de cartes o alertes per part de les agències reguladores. A Espanya, les fluctuacions van ser petites, i només es va observar un descens lleugerament més marcat entre l’abril del 2019 i el juliol del 2020. Aquest període sí que coincideix amb diverses alertes publicades, encara que la intensitat del descens no és marcada.
Segons els autors, aquests resultats indiquen una manca general de correlació entre les tendències temporals dús de fluoroquinolones i les activitats de farmacovigilància associades als diferents riscos identificats amb aquests fàrmacs. Atès que aquesta anàlisi queda circumscrita a l’atenció primària, els autors proposen per a noves anàlisis, incloure els perfils datenció secundària, així com prolongar els períodes de seguiment.
Les quinolones i les fluoroquinolones són antibiòtics sintètics utilitzats per al tractament d’un ampli espectre d’infeccions bacterianes entre les quals s’inclouen infeccions de les vies urinàries i respiratòries, de l’aparell genital i gastrointestinal, així com infeccions cutànies, òssies i articulars. El 2018, el Comitè per a l’Avaluació de Riscos en Farmacovigilància (PRAC) europeu va avaluar l’impacte que podien ocasionar les reaccions adverses incapacitants, de durada perllongada i potencialment irreversibles neurològiques i musculars, sobre la relació benefici-risc d’aquest grup farmacològic. Posteriorment, es va alertar de possibles riscos neuropsiquiàtrics i cardiovasculars greus que van motivar noves alertes per part de les agències reguladores.
Es tracta d’un grup de fàrmacs d’àmplia utilització i d’una gran experiència d’ús, tant en l’àmbit de l’atenció primària com l’hospitalari. Aquests resultats posen de manifest la necessitat de replantejar les accions reguladores que es duen a terme en situacions en què hi ha risc de modificar la relació benefici/risc d’un grup de fàrmacs. A banda de realitzar nous estudis específicament dissenyats per confirmar aquestes dades, cal anar replantejant les estratègies en farmacovigilància. No només es tracta d’identificar riscos, sinó de procurar que, o no es produeixin, o afectin la proporció mínima de la població tractada.
