Aula ELA – Bellvitge Pacientes

La Unidad Funcional de Enfermedades de Motoneurona del Hospital de Bellvitge ha participado en la reunión 2018 de la ENCALS, celebrada el pasado mes de junio en Oxford, con la presentación de trabajos epidemiológicos de la unidad, así como de otros co laboratius con el IRB de Lleida (Dr. Manuel Portero) y con el Instituto de Neuropatología de la UB (Dr. Isidre Ferrer).

De la reunión, que reunió investigadores básicos de toda Europa que trabajan en enfermedad de neurona motora, destacamos dos grandes temas:

1. El papel de FUS en el continuum ELA-demencia frente-temporal

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA), caracterizada por pérdida de neuronas motoras, y la demencia frontotemporal (DFT), que se distingue por cambios de carácter, comportamientos anormales, alteraciones del lenguaje y demencia progresiva, han sido reconocidas recientemente como los dos extremos del espectro de una enfermedad. Esta noción está apoyada por los determinantes genéticos subyacentes en las formas familiares y las líneas de evidencia que muestran una continuidad patológica entre ELA y DFT.

Las proteínas de unión a RNA (RBP), tales como la proteína de unión a ADN de respuesta Transactiva (TAR) 43 (TDP-43), y fusionadas en sarcoma (FUS) unen genéticamente y patológicamente las dos enfermedades neurodegenerativas.

La FUS se identificó originalmente como una proteína de fusión que resultó de una translocación cromosómica en liposarcomas myxiod humanos, en la que la porción N-terminal de FUS se transloca y fusionaba al factor de transcripción CHOP.

FUS funciona como un regulador de múltiples aspectos del metabolismo del ARN, incluida la transcripción, el splicing alternativo y el transporte de ARNm, así como la regulación del daño del ADN. Similar a la patología TDP-43, la patología DFT / ELA relacionada con FUS se caracteriza por la localización errónea de FUS en el citoplasma y una reducción concomitante en la expresión nuclear en las neuronas afectadas. De hecho, la pérdida de FUS conduce a la muerte celular neuronal en Drosophila y el pez cebra.

La acumulación de evidencias in vitro e in vivo indica que la disfunción de FUS podría estar involucrada en el mecanismo patogénico de ELA / DFT y otras enfermedades neurodegenerativas, incluidas las tauopatíes. FUS afecta directamente el metabolismo del ARN a través de corte y empalme alternativo, la transcripción y la estabilización de ARNm. Todos estos mecanismos pueden influir posteriormente en las funciones neuronales / sinápticas y conducir a comportamientos alterados durante la etapa temprana de la enfermedad y la neurodegeneración en la etapa tardía.

2. La terapia génica en perspectiva para el tratamiento

Un desafío clave en la genética médica humana es el desarrollo de la capacidad de suprimir la expresión de genes mutantes que causan enfermedades. Esto es particularmente cierto para las enfermedades neurodegenerativas, muchas de ellas genéticamente determinadas y con herencia autosómica dominante.

Un ejemplo es la ELA, en el que crece el número de genes asociado, con herencia autosómica dominante y penetración variable

Hay cuatro enfoques para suprimir los efectos tóxicos de genes:

1) el uso de microRNA o oligonucleótidos antisentido (ASES). Secuencias de ADN o ARN diseñadas para emparejar con la secuencia objetivo y activar RNA. Degradación por la ablación del ARN transcrito del gen.

2) la reducción de la carga de la proteína mutante (por ejemplo, reducción condicionada por inmunidad).

3) interferencia con el proceso de transcripción con el uso de moléculas pequeñas.

4) mutación de nuevo del gen en las células no germinales con el uso de técnica CRISP.

Este avance refuerza el correcto genotipado de los pacientes, así como el fenotipado, lo que desde nuestra unidad ya llevamos años haciendo y colaborando en el Proyecto MINE (financiado por FUNDELA), que ha dado lugar a una serie de trabajos científicos.

SOD1 fue el primer gen en ser identificado como causante de ELA hereditaria en 1993 y desde entonces, mutaciones en más de 50 otros genes se han implicado en la patogénesis de la ELA. Sin embargo, muchos de estos genes aún no se han validado por completo. Los genes que sabemos tienen relación con la enfermedad son: los que codifican TDP 43; los relacionados con FUS, ubicuitina, senataxina y con la expansión anómala en cromosoma 9.

Aunque las mutaciones dentro de estos genes causan una enfermedad clínicamente y patológicamente consistente en ELA, las proteínas codificadas por estos genes validados tienen diversas funciones: el control de la transcripción y regulación de la unión del RNA, la proteostasi y el control de calidad de proteínas, y el apoyo y desarrollo del citoesqueleto del axón.

Durante el ENCALS se trató a su vez el posible mecanismo de propagación de la enfermedad. Su inicio, porque se produce en un momento determinado y en un grupo de motoneuronas específico se desconoce. La propagación de la misma a otros territorios, que en otras enfermedades neurodegenerativas que implican acumulación de proteína anómala (Parkinson con sinucleína, o Alzheimer con tau) se dice que sigue una diseminación como una enfermedad priónica (infecciosa).

Ver el estudio Prion-like mechanisms in amyotrophic lateral sclerosis