Alberto García Redondo, director del Laboratori de Investigación en ELA de la Unidad de ELA del Hospital 12 d’Octubre de Madrid, nos ha hecho un magnífico resumen de lo más relevante tratado en Congrés Mundial de ELA el pasado mes de diciembre en Perth, Australia. A continuación, la segunda y última parte de este resumen.
Inflamación
Aunque la ELA no es una enfermedad del sistema inmune, hay multitud de evidencias en estudios clínicos en que se observan que los niveles de algunos tipos de células inmunes en sangre podrían jugar un papel en la velocidad en que progresa la enfermedad.
La neuroinflamación se observa de forma general en las enfermedades neurodegenerativas, incluida la ELA, y los estudios en modelos animales nos han mostrado el papel activo de la glía (células de apoyo y soporte de las neuronas) y de las propias células inmunes, en el desarrollo de la ELA. En este proceso neuroinflamatorio se originan células de la microglía y astrocitos en el sistema nervioso central. Ambos tipos de células poseen propiedades tanto pro como anti-inflamatorias, lo que significa que podrían tanto ofrecer protección contra el daño neuronal o provocar su destrucción.
Por ejemplo, los astrocitos son células homeostáticas clave (tienen la capacidad de mantener la estabilidad interna) que juegan en un número de papeles de soporte en el mantenimiento del medio en que se encuentra el cerebro. En la ELA, los astrocitos cambian la forma y los patrones de expresión molecular, y pasan a actuar como astrocitos activados o reactivos. Estos astrocitos en la ELA pierden sus funciones “benéficas” y ganan un papel más destructivo. Además, las interacciones entre las neuronas motoras y los astrocitos se encuentran en desequilibrio en la ELA.
En la charla inaugural de la sección de inmunidad e inflamación, el Dr. K Yamanaka, de la Universidad de Nagoya en Japón, nos comentó cómo el modelo animal de SOD1 nos ha ayudado un montón en la comprensión de la relación entre el sistema inmune y la neuroinflamación que afecta en el progreso de la enfermedad.
Y cómo de forma muy efectiva, el grupo del Dr. H Queck, del QIMRB en Brisbane, Australia, reproduciendo las células microgliales en cultivo (in vitro) mediante la utilización de células pluripotenciales de la sangre de pacientes con ELA, puede utilizarlas como un modelo muy efectivo para examinar nuevos fármacos cuya diana sean dichas células microgliales.
Y, por otro lado, cómo una nanopartícula novedosa hace posible la llegada de terapias farmacológicas atravesando la compleja barrera hematoencefálica para alcanzar las regiones afectas del cerebro y la médula espinal (las nanopartículas con moléculas muy pequeñas, lo suficiente para cruzar la BHE. Este trabajo lo presentó la Dra. A.L. Wright, de la Universidad Macquarie de Sydney, Australia.
Biomarcadores
Como bien sabemos, no existe un examen diagnóstico específico en la actualidad para la ELA. Esto es debido a su relativamente rara naturaleza (por el bajo número de casos) y a la inespecifidad de los síntomas (muy comunes en otras patologías, sobre todo de tipo neuromuscular). Actualmente se diagnostica por un método exclusivo, por el que los médicos deben descartar un amplio rango de enfermedades neurológicas y musculares antes de confirmar un diagnóstico para la ELA.
Encontrar un sencillo método indoloro que favoreciera un diagnóstico más fácil y rápido, mejoraría tanto la efectividad de los tratamientos existentes como de los resultados en los ensayos clínicos. Todo ello requiere de la búsqueda del llamado “biomarcador”, que es una firma que se produce por un cambio biológico en una enfermedad específica (o un grupo de enfermedades). Se han identificado algunos biomarcadores en la ELA y se están estudiando para su implementación rutinaria en los estudios clínicos.
Otra razón que potencia la búsqueda de biomarcadores sería conseguir trazar la progresión de la enfermedad. Actualmente esta búsqueda se centra en el estudio de las medidas de varias moléculas para comprobar cómo cambian a lo largo del progreso de la enfermedad, y si estas difieren entre personas que poseen una progresión rápida frente a personas con progresión más lenta.
Sin embargo, debido a la absoluta ausencia de biomarcadores en la actualidad, existen otras medidas funcionales que se utilizan en la clínica de forma bastante habitual. Estas medidas, aunque nos informan de uno u otro modo sobre cómo se produce el progreso de la enfermedad, no son tan exactas y objetivas como los biomarcadores.
El profesor Martin Turner, del departamento Nuffield de neurociencias clínicas en la Universidad de Oxford, Reino Unido, ofreció una charla plenaria al inicio del congreso que trataba sobre el reto en la búsqueda de biomarcadores. Trató sobre los estudios más efectivos al respecto, cómo se está orientando la investigación actualmente en las modificaciones de las proteínas y los ARNs, incluidos los microARNs y otros modificadores de la expresión génica. Y, sobre todo, sugirió cómo los neurofilamentos (en líquido cefalorraquídeo “LCR” y en sangre) están comenzando a dar señales de utilidad en el estudio de la enfermedad, tanto en su diagnóstico, como en la progresión y en la efectividad de los tratamientos. Eso sí, su traslado a la clínica habitual deberá esperar aún unos años.
Terapia génica
Parece que, POR FIN, este tipo de terapias comienza a tener resultados tras haber sido tan prometedoras desde hace ya 30 años. En la actualidad existen 2 ensayos directamente utilizados en pacientes con ELA que portan mutaciones en C9orf72 y en SOD1, de los que próximamente tendremos resultados seguramente muy prometedores.
Como ya hemos comentado, existe un elevado número de genes que se asocian con la ELA, y este número va en incremento continuo en los últimos años. Los más comunes son SOD1, TARDBP (TDP-43), FUS y C9orf72. La solución a las enfermedades causadas por genes puede ser, por un lado, revertir el daño provocado por la proteína mutada producida (en ocasiones imposible) o directamente revertir el defecto genético de un modo u otro, mediante TERAPIA GÉNICA.
Este tipo de terapia se diseña para introducir material genético en el interior de las células que nos permita alterar cómo genes deficitarios o defectuosos trabajan con la finalidad de corregir las enfermedades genéticas que provocan. Se espera que su efecto al menos sea el alivio o desaparición de los síntomas y la ralentización del progreso de la ELA. Además, la terapia génica puede incluso prevenir la enfermedad cuando se encuentra un gen defectuoso y se trata al paciente en un estadio suficientemente temprano.
Recientemente, el gran grupo de investigación del Hospital del King’s College en Londres, Reino Unido, se embarcó en el primer estudio de terapia génica llamado BIIB078 cuya diana específica es el gen C9orf72, la causa más común de ELA hereditaria. El tratamiento surge a partir de una pequeña molécula de ADN llamada “Oligonucleótido Antisentido” (ASO) que es capaz de unirse de forma selectiva a la zona mutante de C9orf72 y degradar los productos tóxicos formados por el mismo. El ensayo clínico en Fase I se encuentra activo en este momento con la finalidad de estudiar su potencial en múltiples lugares de EE.UU., Canadá y Europa. El objetivo es reclutar hasta 80 pacientes para probar la seguridad y la tolerabilidad de este ASO, con la finalidad de completarlo en 2021. La primera dosis para el desarrollo del estudio en el Hospital del King’s College se puso en septiembre de 2019.
Por otro lado, el Dr. Timothy Miller, del departmento de Neurología, en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en San Luis, Misuri, EE.UU., en representación de la empresa BIOGEN, trató el estudio llamado TOFERSEN. Sobre la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética (lo que el cuerpo hace en nuestro interior cuando ingerimos un fármaco en concreto) y farmacodinámica (efectos de los fármacos en los mecanismos de su acción) del fármaco en pacientes con ELA mediada por el gen SOD1. La terapia génica podría, si se comprueba su éxito, silencia el gen SOD1 defectuoso que se asocia con un 20% de los casos hereditarios de ELA (un 2 % del total de los casos de ELA). Utilizan igualmente oligonucleótidos antisentido (ASOs) para interferir directamente con las instrucciones defectuosas del gen que da lugar a la proteína SOD1, paralizando su producción. El ensayo en FASE 3, “VALOR”, actualmente se ha puesto en marcha y se encuentra en fase de reclutamiento (BIIB067).
Por último, y teniendo en cuenta que este es el apartado más resaltado en el presente congreso, en la sesión de “estrategias terapéuticas pre-clínicas”, centrada en los estudios de terapias en modelos animales (fundamentalmente en los de ratón), se ha tratado del uso de microARNs (cuya función es la regulación de la expresión genética de grupos de genes) para dirigirse a la proteína ATXN2 como terapia génica en la ELA esporádica (en la ELA no hereditaria, que es la mayor parte de los casos, un 90-95% de pacientes). Este gen es, actualmente, el único factor de riesgo confirmado para padecer ELA, y es de origen genético. Así que su estudio y funcionalidad dará mucho que entender en los mecanismos etiopatogénicos de la ELA en los próximos años.
Desde el miércoles 4 y hasta el viernes 6 de diciembre más de 1.000 de investigadores y profesionales de todo el mundo participan en la 30ª edición del 
