Alberto García Redondo, director del Laboratori d’Investigació en ELA a la Unitat d’ELA de l’Hospital 12 d’Octubre de Madrid, ens ha fet un magnífic resum del més rellevant tractat al congrés mundial d’ELA el passat mes de desembre a Perth, Austràlia. A continuació, la segona i última part d’aquest resum.
Inflamació
Encara que l’ELA no és una malaltia de el sistema immune, hi ha multitud d’evidències en estudis clínics en què s’observen que els nivells d’alguns tipus de cèl·lules immunes en sang podrien jugar un paper en la velocitat en que progressa la malaltia.
La neuroinflamació s’observa de forma general en les malalties neurodegeneratives, inclosa l’ELA, i els estudis en models animals ens han mostrat el paper actiu de la glia (cèl·lules de suport i suport de les neurones) i de les pròpies cèl·lules immunes, en el desenvolupament de l’ELA. En aquest procés neuroinflamatorio s’originen cèl·lules de la microglia i astròcits en el sistema nerviós central. Tots dos tipus de cèl·lules posseeixen propietats tant pro com antiinflamatòries, el que significa que podrien tant oferir protecció contra el dany neuronal o provocar la seva destrucció.
Per exemple, els astròcits són cèl·lules homeostàtiques clau (tenen la capacitat de mantenir l’estabilitat interna) que juguen en un nombre de papers de suport en el manteniment de l’medi en què es troba el cervell. En l’ELA, els astròcits canvien la forma i els patrons d’expressió molecular, i passen a actuar com a astròcits activats o reactius. Aquests astròcits en l’ELA perden les seves funcions “benèfiques” i guanyen un paper més destructiu. A més, les interaccions entre les neurones motores i els astròcits es troben en desequilibri en l’ELA.
A la xerrada inaugural de la secció d’immunitat i inflamació, el Dr. K Yamanaka, de la Universitat de Nagoya al Japó, ens va comentar com el model animal de SOD1 ens ha ajudat un munt a la comprensió de la relació entre el sistema immune i la neuroinflamació que afecta al progrés de la malaltia.
I com de forma molt efectiva, el grup del Dr. H Queck, de l’QIMRB a Brisbane, Austràlia, reproduint les cèl·lules microglials en cultiu (in vitro) mitjançant la utilització de cèl·lules pluripotencials de la sang de pacients amb ELA, pot utilitzar-com un model molt efectiu per examinar nous fàrmacs la diana siguin aquestes cèl·lules microglials.
I, d’altra banda, com una nanopartícula nova fa possible l’arribada de teràpies farmacològiques travessant la complexa barrera hematoencefàlica per arribar a les regions afectes de el cervell i la medul·la espinal (les nanopartícules amb molècules molt petites, prou per creuar la BHE. Aquest treball el va presentar la Dra. A eL Wright, de la Universitat Macquarie de Sydney, Austràlia.
Biomarcadors
Com bé sabem, no hi ha un examen diagnòstic específic en l’actualitat per a l’ELA. Això és degut a la seva relativament rara naturalesa (pel baix nombre de casos) i a la inespecifitat dels símptomes (molt comuns en altres patologies, sobretot de tipus neuromuscular). Actualment es diagnostica per un mètode exclusiu, pel qual els metges de descartar un ampli rang de malalties neurològiques i musculars abans de confirmar un diagnòstic per l’ELA.
Trobar un senzill mètode indolor que afavorís un diagnòstic més fàcil i ràpid, milloraria tant l’efectivitat dels tractaments existents com dels resultats en els assajos clínics. Tot això requereix de la recerca de l’anomenat “biomarcador”, que és una firma que es produeix per un canvi biològic en una malaltia específica (o un grup de malalties). S’han identificat alguns biomarcadors en l’ELA i s’estan estudiant per a la seva implementació rutinària en els estudis clínics.
Una altra raó que potencia la recerca de biomarcadors seria aconseguir traçar la progressió de la malaltia. Actualment aquesta recerca se centra en l’estudi de les mesures de diverses molècules per comprovar com canvien al llarg de el progrés de la malaltia, i si aquestes difereixen entre persones que tenen una progressió ràpida davant de persones amb progressió més lenta.
Tot i això, a causa de l’absoluta absència de biomarcadors en l’actualitat, hi ha altres mesures funcionals que s’utilitzen a la clínica de forma bastant habitual. Aquestes mesures, encara que ens informen de una manera o altra sobre com es produeix el progrés de la malaltia, no són tan exactes i objectives com els biomarcadors.
El professor Martin Turner, de el departament Nuffield de neurociències clíniques en la Universitat d’Oxford, Regne Unit, va oferir una xerrada plenària a l’inici de l’congrés que tractava sobre el repte en la recerca de biomarcadors. Va tractar sobre els estudis més efectius a l’respecte, com s’està orientant la investigació actualment en les modificacions de les proteïnes i els ARNs, inclosos els microRNAs i altres modificadors de l’expressió gènica. I, sobretot, va suggerir com els neurofilaments (en líquid cefaloraquidi “LCR” i en sang) estan començant a donar senyals d’utilitat en l’estudi de la malaltia, tant en el seu diagnòstic, com en la progressió i en l’efectivitat dels tractaments . Això sí, el seu trasllat a la clínica habitual haurà d’esperar encara uns anys.
Teràpia gènica
Sembla que, PER FI, aquest tipus de teràpies comencen a tenir resultats després d’haver estat tan prometedores des de fa ja 30 anys. En l’actualitat hi ha 2 assaigs directament utilitzats en pacients amb ELA que porten mutacions en C9orf72 i en SOD1, dels que pròximament tindrem resultats segurament molt prometedors.
Com ja hem comentat, hi ha un elevat nombre de gens que s’associen amb l’ELA, i aquest nombre va en increment continu en els últims anys. Els més comuns són SOD1, TARDBP (TDP-43), FUS i C9orf72. La solució a les malalties causades per gens pot ser, per una banda, revertir el dany provocat per la proteïna mutada produïda (en ocasions impossible) o directament revertir el defecte genètic d’una manera o altra, mitjançant TERÀPIA GÈNICA.
Aquest tipus de teràpia es dissenya per introduir material genètic a l’interior de les cèl·lules que ens permeti alterar com gens deficitaris o defectuosos treballen amb la finalitat de corregir les malalties genètiques que provoquen. S’espera que el seu efecte a el menys sigui l’alleujament o desaparició dels símptomes i l’alentiment de el progrés de l’ELA. A més, la teràpia gènica pot fins i tot prevenir la malaltia quan es troba un gen defectuós i es tracta a el pacient en un estadi prou d’hora.
Recentment, el gran grup de recerca de l’Hospital de l’King ‘s College a Londres, Regne Unit, es va embarcar en el primer estudi de teràpia gènica anomenat BIIB078 la diana específica és el gen C9orf72, la causa més comuna d’ELA hereditària. El tractament sorgeix a partir d’una petita molècula d’ADN anomenada “oligonucleòtid antisentit” (ASO) que és capaç d’unir-se de forma selectiva a la zona mutant de C9orf72 i degradar els productes tòxics formats pel mateix. L’assaig clínic en Fase I es troba actiu en aquest moment amb la finalitat d’estudiar el seu potencial en múltiples llocs dels EUA, Canadà i Europa.
L’objectiu és reclutar fins a 80 pacients per provar la seguretat i la tolerabilitat d’aquest ASO, amb la finalitat de completar-lo en 2021. La primera dosi per al desenvolupament de l’estudi a l’Hospital de l’King ‘s College es va posar al setembre de 2019.
D’altra banda, el Dr. Timothy Miller, de l’departmento de Neurologia, a la Facultat de Medicina de la Universitat de Washington a San Luis, Missouri, EUA, en representació de l’empresa BIOGEN, va tractar l’estudi anomenat TOFERSEN. Sobre la seguretat, tolerabilitat, farmacocinètica (el que el cos fa en el nostre interior quan ingerim un fàrmac en concret) i farmacodinàmica (efectes dels fàrmacs en els mecanismes de la seva acció) de l’fàrmac en pacients amb ELA intervinguda pel gen SOD1. La teràpia gènica podria, si es comprova el seu èxit, silencia el gen SOD1 defectuós que s’associa amb un 20% dels casos hereditaris d’ELA (un 2% de l’total dels casos d’ELA). Utilitzen igualment oligonucleòtids antisentit (ASOS) per interferir directament amb les instruccions defectuoses de el gen que dóna lloc a la proteïna SOD1, paralitzant la seva producció. L’assaig en FASE 3, “VALOR”, actualment s’ha posat en marxa i es troba en fase de reclutament (BIIB067).
Finalment, i tenint en compte que aquest és l’apartat més ressaltat en el present congrés, en la sessió d'”estratègies terapèutiques pre-clíniques”, centrada en els estudis de teràpies en models animals (fonamentalment en els de ratolí), s’ha tractat de l’ús de microRNAs (la funció és la regulació de l’expressió genètica de grups de gens) per dirigir-se a la proteïna ATXN2 com a teràpia gènica en l’ELA esporàdica (en l’ELA no hereditària, que és la major part dels casos, un 90-95% de pacients). Aquest gen és, actualment, l’únic factor de risc confirmat per patir ELA, i és d’origen genètic. Així que el seu estudi i funcionalitat donarà molt d’entendre en els mecanismes etiopatogènics de l’ELA en els propers anys.
