El passat 20 de juny es va celebrar la V Jornada d’actualització de l’ELA en motiu del Dia Mundial de l’ELA, el 21 de juny. La jornada, organitzada per la Unitat Funcional d’ELA de l’Hospital Universitari de Bellvitge, la Fundació Miquel Valls i la Fundación Española para el Fomento de la Investigación en Esclerosis Lateral Amiotrófica (FUNDELA), va comptar amb la presència de ponents nacionals i internacionals que van parlar sobre la investigació i els aspectes clínics, psicosocials i ètics de la malaltia.
La jornada es va dividir en 10 ponències sobre els diferents aspectes de la malaltia, de les quals a continuació se n’ha fet un resum que també podeu trobar al web de la Fundació Miquel Valls:
Alteracions en la placa motora en neurones amb dilatacions d’origen tòxic als axons
Dr. Jordi Llorens
Dept. de Ciències Fisiològiques II
Universitat de Barcelona
El grup del Dr. Llorens està treballant amb un model experimental d’ELA en rates exposades a una intoxicació amb el compost 3,3’-iminodipropionitrilo (IDPN). Les rates exposades a aquest compost presenten axonopatia neurofilamentosa proximal, amb dilatacions a la zona proximal de l’axó molt semblants a les que també es poden observar en l’ELA. L’IDPN causa l’axonopatia mitjançant una alteració en el moviment dels neurofilaments (NF, que són una estructura proteica) cap a la part terminal de l’axó i podria estar succeint el mateix en l’ELA. La hipòtesi del grup és que això, al seu torn, implicaria la desaparició dels NF en el terminal axonal d’unió a múscul, provocant una alteració en el funcionament de la placa motora que podria ser una de les causes desencadenants de la degeneració de la neurona motora. Això lligaria amb la hipòtesi general d’un procés neurodegeneratiu tipus dying back en l’ELA (degeneració retrògrada, del terminal axonal al cos de la neurona). Recentment, el grup ha demostrat la desaparició dels NFs de les terminals en el model IDPN, així com canvis en el comportament motor dels animals exposats que recolzen l’existència del dèficit funcional. Segons va explicar el Dr. Llorens, en el cas de l’ELA, factors ambientals que podrien contribuir al desenvolupament de la malaltia, ho podrien fer per una neurotoxicitat que donaria lloc a una axonopatia neurofilamentosa, com la que s’observa en el model d’animals exposats a IDPN. Així mateix, el model d’ELA induït amb IDPN es podria combinar amb altres factors (per exemple, genètics en els animals transgènics) per generar models multifactoriales d’ELA per estudiar la malaltia.
Noves estratègies terapèutiques en models experimentals d’ELA
Dr. Renzo Mancuso, Dr. Xavier Navarro
Dept. Biologia Cel·lular, Fisiopatologia i Immunologia
Institut de Neurociències
CIBERNED
Universitat Autònoma de Barcelona
El grup del Dr. Xavier Navarro treballa amb el model de ratolí SOD1 per trobar tractaments per a l’ELA. La seva hipòtesi de treball es basa en que existeixen diversos mecanismes fisiopatològics involucrats en la degeneració de motoneurones que succeeix en l’ELA i que, per tant, una aproximació terapèutica reeixida hauria de combinar diferents enfocaments per tal d’abordar aquestes alteracions fisiopatològiques de forma conjunta. Actualment, estan treballant en la combinació de diferents tractaments que anirien a incidir sobre alguns d’aquests mecanismes, per exemple, protecció front l’excitotoxicitad per glutamat (mitjançant agonistes del receptor Sigma-1), millora de la funció mitocondrial (a través d’una dieta rica en resveratrol), modulació de la resposta inflamatòria, i promoció la recuperació de les terminals neuromusculars perdudes (gràcies a la utilització teràpia gènica a nivell intramuscular). Ara com ara, els resultats que han obtingut en el model SOD1 de ratolí són prometedors, tant a nivell de preservació de motoneurones com de perllongar la supervivència dels animals. No obstant això, cal ser prudents ja que es tracta de treballs preliminars i fan falta diversos estudis posteriors per confirmar el seu potencial beneficiós en éssers humans.
Biomarcadors i ELA: com ens pot ajudar la metabolòmica?
Jordi Boada
Fisiopatologia Metabòlica
Universitat de Lleida
Investigador de l’IRBLLEIDA
Un dels aspectes clau per poder avançar en el coneixement de l’ELA seria poder disposar d’un biomarcador de la malaltia. Un biomarcador o marcador biològic és una substància que ajuda a mesurar un procés biològic normal, una malaltia o la resposta a un tractament. En el cas de l’ELA, seria important disposar d’un biomarcador que permetés detectar la malaltia en etapes primerenques, valorar la seva evolució i l’efectivitat de nous tractaments. En concret, el Dr. Boada es va centrar en els metabòlits com a possibles biomarcadores en l’ELA.
Està clar que es dóna una alteració del metabolisme en pacients amb ELA, per tant, hi ha una alteració en les vies metabòliques. Aquesta alteració es podria traduir en l’alteració dels nivells d’un o diversos metabòlits detectables en l’espai extracel·lular. Per tant, els pacients amb ELA podrien presentar una alteració del conjunt de metabòlits, la qual cosa es coneix com el metaboloma. Un estudi metabolòmic implica analitzar milers de substàncies simultàniament i la tecnologia necessària no va estar disponible fins fa uns quinze anys. No obstant això, fins ara la metabolòmica s’ha utilitzat poc en l’estudi de l’ELA, i amb resultats modestos encara que prometedors.
El grup de Fisiopatologia Metabòlica de l’IRBLLEIDA té en perspectiva la realització de l’estudi del perfil metabolòmic específic associat a l’ELA i, més enllà, de les diferents variants fenotípiques de la malaltia o de les diferents fases de la malaltia, a partir de mostres de plasma, orina i líquid cefaloraquidi (LCR) de pacients i controls. En concret, es volen centrar en la lipidòmica, que és l’estudi dels metabòlits lipídics, principalment a causa de que: i) hi ha un elevat contingut de lípids en el sistema nerviós central; ii) en l’ELA es dóna una alteració del metabolisme lipídic; iii) hi ha mediadors d’inflamació lipídics que podrien estar involucrats en la malaltia. Ara com ara han realitzat estudis en ratolins transgènics model d’ELA i han pogut detectar diferències en el perfil lipidòmico de ratolins transgènics model d’ELA i de ratolins control, a més de variacions segons la fase de la malaltia. En conclusió, un abordatge metabolòmic i, més concretament, lipidòmic, de l’ELA pot portar a la identificació de: i) biomarcadores de la malaltia; ii) vies lipídiques alterades; i iii) noves dianes terapèutiques, establint la base per a una futura medicina personalitzada en ELA.
Els aferents sinàptics de tipus C en motoneurones com a possibles dianes terapèutiques en l’ELA
Josep E. Esquerda
Catedràtic Fac. Medicina
Universitat de Lleida / IRBLLEIDA
L’alteració en el control de senyals d’activació i inhibició que rep la neurona apareix de forma precoç en els models animals d’ELA. Els terminals aferents de tipus C són un tipus particular de botó sinàptic interneuronal que es caracteritzen per la presència d’una cisterna de reticle endoplasmàtic (RE) subsinàptica. Aquests botons són importants per la regulació de l’excitabilitat neuronal.
En els darrers anys s’han identificat diferents mutacions en aquest tipus de sinapsis que s’han associat a nous tipus d’ELA familiar. A més, almenys quatre molècules associades als botons tipus C s’han relacionat amb l’ELA. D’altra banda, les neurones que controlen els músculs oculomotors, que no es veuen afectades en l’ELA, no presenten aquests tipus particular de botons sinàptics.
Al laboratori del Dr. Esquerda han descobert la presència de Neuregulina 1 (NRG1, un factor tròfic) a la cisterna post- sinàptica i de ErbB2 i ErbB4 (els seus receptor) en els botons tipus C, a nivell pre-sinàptic, suggerint l’existència d’un sistema de senyalització retrògrada a través de NRG1/ErBb4 en aquestes sinapsis.
Sembla ser que l’activitat de les sinapsis tipus C està relacionada amb la vulnerabilitat de les motoneurones en l’ELA. Els estudis que ha realitzat el grup fins al moment han permet determinar que en el model de ratolí d’ELA es dona en un inici un augment transitori dels terminals tipus C i després hi ha una disminució. LaNRG1 presenta un comportament similar. La pèrdua de NRG1 seria un indicador de denervació. El grup acaba de publicar un article amb els resultats del treball realitzat fins ara i actualment estan fent els primers assajos en motoneurones humanes.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24803543
L’objectiu és determinar el paper dels botons tipus C en l’ELA com a nova dina terapèutica per la malaltia.
Visió històrica en l’ELA. Els últims 30 anys
J.A. Martínez Matos
Servei de Neurologia
Hospital Universtitari de Bellvitge
El Dr. Martínez Matos va donar la seva visió històrica sobre la malaltia.
Possiblement el 1820 és va identificar per primer cop un cas d’ELA, però no va ser fins al 1869 que Charcot va descriure la malaltia. Des d’aleshores es va viure el que el que va anomenar com a l’època fosca de la malaltia, en la que no es va avançar ni en l’atenció als pacients ni en la investigació de la malaltia. Ell recordava com als anys 80, quan un neuròleg detectava un cas d’ELA, simplement el derivava al metge de capçalera i no es feia res.
A partir dels anys 90 tot va començar a canviar: es descobreixen els casos familiars associats a SOD1, el Riluzole com a possible tractament, s’estableixen els criteris de El Escorial, es publica el llibre “Esclerosis Lateral Amiotrófica: una enfermedad tratable”, etc. i la visió dels professionals vers la malaltia comença a canviar.
En els últims 10 anys hi ha hagut un creixement exponencial en la investigació de l’ELA i actualment, encara que encara no s’aplica a tot arreu, els pacients són atesos en Unitats multidisciplinars especialitzades que tracten tota la simptomatologia associada a la malaltia.
La investigació de l’ELA, però, es troba amb diverses dificultats, com són aconseguir fons i el disseny dels experiments i assajos (degut als diferents fenotips i la complexitat de la malaltia), pel qual seria molt necessari poder identificar un biomarcador de la malaltia.
Models animals en la cerca d’una cura per l’ELA
Ludo Van den Bosch
Versalius Research Center/ Laboratory of Neurobiology Prof. Wim Robberecht
El Dr. Van den Bosch va parlar de la gran variabilitat genotípica i fenotípica en l’ELA:
Alteracions en diferents gens donen lloc a casos familiars d’ELA.
Molta variabilitat en l’origen, evolució i duració de la malaltia.
Tot plegat pot implicar l’existència de diferents dianes terapèutiques o diferents modificadors que donen lloc a la malaltia sobre les quals seria possible actuar.
Actualment s’estan utilitzant diferents models per l’estudi de la malaltia: llevat, peix zebra, ratolí, el nematode C. Elegans, mosca, rata i cultius cel·lulars.
Va parlar d’uns estudis que han desenvolupat al seu laboratori amb el peix zebra com a model, donat que el seu desenvolupament és molt ràpid i això el fa ideal per intentar identificar factors que estiguin contribuint a la retracció axonal i degeneració neuronal. Concretament estan treballant amb un model mutant SOD 1 de peix zebra i han observat que la supressió de Epha4 restaura el creixement normal dels axons en aquest model.
També han pogut valorar que un ratolí knockdown per Epha4 (per tant, presenta menys quantitat de la proteïna), sobreviu més.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22922411
Estudis en pacients han permès determinar un augment en l’expressió de Epha4 en persones en les que s’ha manifestat la malaltia en edats més joves.
En general, els resultats obtinguts indiquen que Epha4 modula la susceptibilitat a la degeneració axonal de les motoneurones i, per tant, pot ser una diana terapèutica a tenir en compte.
D’altra banda, el Dr. Van den Bosch va parlar d’un assaig en fase I per valorar la seguretat i tolerància de l’administració de VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor protein), que està previst realitzar en breu a Bélgica i Holanda. L’administració és intracerebroventricular, a través d’un catèter. Els estudis realitzats en ratolí han demostrat que nivells elevats de VEGF retarden l’inici de la malaltia. Així mateix, VEGF té efecte neuroprotector, millora la funció muscular i augmenta l’esperança de vida del ratolí model d’ELA. El promotor de l’assaig és l’empresa Suïssa Neuronova.
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01999803
Cap on van les noves estratègies terapèutiques en l’ELA
Luis Varona
Neuròleg. Coordinador Unitat d’ELA
Hospital Universitario de Basurto (Bilbao)
Les estratègies terapèutiques en l’ELA són diverses i hi ha diversos assajos en marxa. Podreu trobar informació a Clinical Trials.
El Dr. Varona es va centrar en les teràpies dirigides a:
a) Múscul.
Assaig en fase IIb amb Tirasemtiv promogut per Citokinetics. Trobareu informació a aquest article disponible a la web de la Fundació Miquel Valls: 12è CONGRÉS DE LA XARXA EUROPEA PER LA CURA DE L’ELA (ENCALS), LEUVEN 2014.
Assaig Ozanezumab promogut per GlaxoSmithKline. La proteïna Nogo-A és un inhibidor del creixement dels axons i es troba en concentracions més elevades del normal en els músculs de persones afectades d’ELA.
En el model de ratolí SOD1 es va observar que al bloquejar el receptor de Nogo-A es protegia de la denervació.
S’ha realitzat un assaig en Fase I amb un anticòs AntiNogo (Ozanezumab) que bloqueja el seu receptor, els resultats del qual es van publicar aquest mes de maig. Els resultats indiquen que el tractament és segur i ben tolerat.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24841795
La fase II s’està realitzant actualment a Australia, Bèlgica, Canada, França, Alemanya, Itàlia, Japó, Holanda i Anglaterra, amb més de 300 participants. La finalització està prevista per mitjans del 2015.
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01753076
b) Metabolisme cel·lular.
Inhibidors de GSK-3 (glucogen sintasa quinasa-3): Liti i TideglusibLa GSK-3 és una proteïna molt ubiqua que està involucrada en el metabolisme del glucogen. S’ha observat que està sobreexpressada en Alzheimer i altres malalties, incloent l’ELA.
El Liti és un inhibidor de GSK-3 però els assajos en ELA no van donar bons resultats.
Un altre inhibidor molt potent de GSK-3 és el Tideglusib (Nypta). S’han promogut alguns assajos en Alzheimer i paràlisi suprarenal progressiva (PSP), però els resultats obtinguts fins ara no han estat massa bons i els estudis estan parats per falta de finançament.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24532007
S’ha parlat de la possibilitat de fer un assaig en ELA.
Inhibidors de la CK1 kinasaLa proteïna TDP-43 es troba formant agregats en les neurones motores d’un percentatge molt elevat de persones afectades d’ELA. La CK1 es troba sobreexpressada en les neurones de pacients amb ELA i fosforila TDP-43, contribuint a la malaltia. Per tant, una nova via terapèutica seria actuar a través d’inhibidors de la CK1 Kinasa.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24592867
c) Teràpia cel·lular.
Segons el Dr. Varona actualment hi deuen haver uns 100 pacients d’ELA tractats amb cèl·lules mare a través d’un assaig clínic, seguint un mètode científic. El que s’ha observat fins ara és que el tractament pot ser segur però no altera l’evolució de la malaltia.
El mecanisme d’acció de les teràpies amb cèl·lules mare pot ser per:
Reemplaçament cel·lular.
Suport tròfic.
Immunomodulació.
Actualment hi ha diversos assajos en marxa arreu del món: Israel, USA, Murcia, Itàlia, India, Iran, Turquia, China, Corea, entre d’altres, alguns d’ells amb resultats que semblen prometedors però que encara es troben en fases inicials.
Podeu consultar-ne alguns al web de Clinical Trials
d) Inflamació.
En l’ELA s’activa la resposta inflamatòria en resposta al procés neurodegeneratiu. Aquesta resposta es protectora en un inici però podria esdevenir nociva en fases avançades.
NP001: fàrmac que actua portant els macròfags activats a estat basal. Possible teràpia en persones afectades d’ELA que presenten elevada activació de la resposta inflamatòria (no totes en presenten).La farmacèutica Neuraltus ha realitzat un fase I i fase IIa amb NP001 amb resultats prometedors. Cal realitzar una fase III per poder demostrar l’eficàcia del tractament.
e) Genètica.
Es considera que aproximadament entre 5-10% dels casos d’ELA són familiars i tenen un origen genètic hereditari, tot i que no es coneix el tots els casos el gen/s responsables.
S’estan realitzant alguns estudis amb casos pre-simptomàtics (familiars de pacients d’ELA familiar, que són portadors del gen però que no han desenvolupat la malaltia), per tal de poder estudiar la malaltia en les fases pre-simptomàtiques i inicials.
D’altra banda, s’està treballant en tractaments amb teràpia gènica contra C9ORF72 o SOD1. Aquest tractament consisteix en un oligonucleòtid antisentit que s´uneix als mRNA de les proteïnes mutades diana, evitant la formació de les mateixes i, per tant, evitant-ne els efectes nocius.
Més informació a:
http://fundaciomiquelvalls.org/news/ca_ES/2014/06/19/0001/12e-congres-de-la-xarxa-europea-per-la-cura-de-l-ela-encals-leuven-2014
En resum, el Dr. Varona va acabar amb les següents conclusions:
Hi ha una necessitat urgent de tractaments específics per l’ELA.
Falta un millor coneixement de la malaltia.
Els models animals presenten limitacions.
És massa aviat per les cèl·lules mare.
Pre-simptomàtics com a objecte d’estudi fonamental per avançar en el coneixement de la malaltia.
Els tractaments han de ser personalitzats, cal una millor tipificació dels pacient donada la variabilitat que presenta la malaltia.
L’entorn més adequat per atendre a les persones afectades d’ELA és una Unitat mutidisciplinar, sent actualment un factor que millora la supervivència dels pacients.
Nous gens en l’ELA
Jesús Esteban
Neuròleg. Coordinador Unitat d’ELA
Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid
Hospital Ruber Internacional. Madrid
L’any1850 es descriu el primer cas d’ELA familiar. Avui dia es considera que entre un 5-10% dels casos d’ELA són familiars. El patró d’herència més habitual és l’autosòmica dominant, però també pot ser autosòmica recessiva o lligada al cromosoma X.
En general, s’accepta que un cas d’ELA és familiar quan almenys dos o més membres d’una família (de primer o segon grau) desenvolupen la malaltia. Actualment també es consideren antecedents familiars la presència d’una demència frontotemporal (DFT) en altres membres de la família.
Fins avui s’han relacionat d’alguna manera amb l’ELA més de 110 gens diferents. Les alteracions en alguns d’ells impliquen un elevat risc de desenvolupar la malaltia o es consideren com a causants de la mateixa (p. ex. SOD1, C9ORF72, TARDBP, FUS, entre uns altres). Altres gens confereixen solament un baix risc o solament indiquen una major susceptibilitat a patir la malaltia. Malgrat aquests avanços, els gens coneguts només expliquen en aquest moment el 60-70% dels casos familiars d’ELA.
Ho podeu consultar a: http://alsod.iop.kcl.ac.uk/
El gen C9ORF72 és el més freqüent i es troba alterat en el 35% dels casos familiars d’ELA. El gen SOD1 explica un 20% aproximat de casos familiars. El gen FUS i TARDBP expliquen cadascun menys del 3% dels casos familiars.
Algunes mutacions en aquests gens també s’han trobat en casos “aparentment” esporàdics, bé per falta d’informació familiar o per la presència de mutacions de “baixa penetrancia” (és a dir, que només un percentatge petit de portadors de la mutació acabaran desenvolupant la malaltia).
El temps en les malalties greus
Ramón Bayés
Catedràtic Jubilat de Psicologia Bàsica i professor Emèrit
Universitat Autònoma de Barcelona
Doctor Honoris Causa de la UNED
Va ser un honor poder comptar amb la presència del Dr. Bayés en aquesta V Jornada d’Actualització en ELA. Després de totes les xerrades basades en el “mètode científic”, el Dr. Bayés ens va parlar del “mètode poètic”. Un savi a qui és un plaer escoltar.
Segons va comentar, la percepció del temps pels professionals sanitaris és diferent de la que tenen els pacients i els seus familiars. L’espera comporta sempre una amenaça i una falta de control pel pacient i els familiars, i això implica patiment. Una manera de pal·liar aquesta amenaça és augmentar la percepció de control de la persona, mitjançant informació, prestant-li atenció, escoltant-la, coneixent-la.
Durant la ponència, va compartir frases de coneguts autors, que ajudaven a il·lustrar les seves paraules:
“Els que pateixen no són els cossos; són les persones” Eric Cassell (N.Eng J Med, 1982)
El Dr. Bayés defineix a la persona com la seva biografia, el viatge. Una bona estratègia per dotar-la de control és validar aquesta biografia.
“Alló que s’anomena un quadre clínic no es només una fotografia d’una persona malalta al llit; és un quadre impressionista del pacient envoltat per la seva casa, la seva feina, les seves relacions, els seus amics i les seves alegries, penes, esperances i temors” Francis Peabody (JAMA, 1927)
Sant Agustí defineix el temps com:
– el present de les coses passades
– el present de les coses presents
– el present de les coses futures
Ningú ha viscut mai en el passat o en el futur; el que tenim és el present. Es tracta de viure plenament aquest present: l’ací i l’ara.
Va acabar la ponència llegint un escrit del professor Archie Cochrane, metge escocès presoner en camps de concentració nazis durant la II Guerra Mundial, on ens mostra el seu testimoni de l’atenció que va prestar a una persona malalta per alleugerir el seu patiment (Cochrane, A.L. (2009) One man’s medicine : an autobiography of Professor Archie Cochrane. Cardiff : Cardiff University)
“L’estratègia per trobar la felicitat consisteix en desitjar, no el que ens falta, sinó el que no ens falta”
“Compassió és voler treure o alleujar el sofriment de l’altre”
Si voleu conèixer millor el Dr. Bayés, podeu escoltar l’entrevista que li varen fer al programa Singulars de TV3.
Si es desitja una llista de bibliografia es pot contactar directament amb ell: ramon.bayes@uab.cat
Aspectes ètics relacionats amb l’ELA
Gustavo Subirats
Secretari de l’Associació pel Dret a Morir Dignament de Catalunya
La ponència es va centrar en aspectes relacionats amb la bioètica davant la malaltia i la presa de decisions.
Es van definir conceptes clau com els diferents tipus d’ètica i el fet que els drets ètics puguin entrar en conflicte amb els drets legals. Existeix legislació a tal efecte que intenta acotar aquests aspectes:
Llei General de Sanitat. (Espanya, 1986).
Llei d’autonomia (Catalunya, 2000. Espanya, 2002).
Lleis de mort digne (Andalusia, Aragó, etc., 2010…).
El Sr. Subirats va explicar quines haurien de ser les prioritats a seguir davant la presa de decisions (segons la graella ètica de David Seedhouse, 1997): respecte per la persona, la seva autonomia i les seves necessitats bàsiques, respecte per la deontologia de cada professió tenint en compte els principis bàsics de la bioètica (autonomia, justícia, no maleficència i beneficència), no mentir i complir amb les promeses, qüestionar-se les actuacions mitjançant terceres persones, tenir en compte els codis i protocols i justificar la pròpia actuació.
Durant la ponència es va fer especial incís al dret a la informació i la importància del Consentiment Informat dels pacients davant de qualsevol tractament.
Pel que fa a l’autonomia del pacient, juga un paper important el Document de Voluntats Anticipades o Testament Vital, on el pacient pot deixar per escrit com vol viure el seu final de malaltia. També, en cas que les actuacions es situïn dins d’un buit legal, la importància del compromís entre el metge i el pacient pel que fa a la presa de decisions i respecte de la voluntat del pacient.
El Sr. Subirats va acabar la ponència amb una metàfora per tal de reflexionar sobre qui està al servei de qui: el pacient del metge o el metge del pacient?
