Alberto García Redondo és el director del Laboratori d’Investigació en ELA a la Unitat d’ELA de l’Hospital 12 d’Octubre de Madrid.
Com tots els anys, vaig compartir amb la Dra. Mònica Povedano, responsable de la Unitat Funcional de Motoneurona de l’Hospital Universitari de Bellvitge, els dies del congrés internacional d’ELA a Perth el passat mes de desembre. Allà ens ajuntem amb companys de tot el món amb els quals col·laborem i, a més, és el moment i el lloc de posar-nos al dia de tots els avenços científics i tècnics relacionats amb la malaltia.
Cada any, el nombre d’avenços és impressionant, i a continuació intentaré resumir un petit esquema del que m’ha resultat més interessant des del prisma que tenim en ciència més bàsica i translacional, és a dir, la ciència mitjançant la qual pretenem comprendre les causes, els perquès, com avança la malaltia i, sobretot, intentar descobrir dianes farmacèutiques que ens portin a la troballa de nous tractaments.
Modelitzant la malaltia
Amb la finalitat de comprendre que passa en l’ELA, els investigadors necessitem estudiar alguna cosa que, en tots els sentits i amb totes les intencions, mimetitzi la biologia de la malaltia. Idealment aquesta “alguna cosa” ha d’estar disponible, ser tangible, accessible i ha de donar lloc a prou nombre de mostres perquè qualsevol troballa pugui ser reproduïble i confirmat per qualsevol laboratori (aquesta és l’essència de l’mètode científic).
Actualment no hi ha manera de veure totes les complexes interaccions que es produeixen en l’ELA. Per exemple, observar la biologia de les neurones motores en persones vives és impossible, i per això els investigadors necessitem els models de malaltia.
Per regla general hi ha tres tipus de models que s’utilitzen en la investigació en ELA:
– Models “in vitro” (que significa “en el vidre”): que són cèl·lules aïllades en una placa de cultiu al laboratori. Els més utilitzats avui dia són les cèl·lules mare pluripotents induïdes (iPSCs – induced pluripotent stem cells). I corresponen amb cèl·lules extretes de la pell de persones amb ELA que es transformen en el laboratori en pluripotents – cèl·lules amb el potencial de transformar-se en diferents tipus cel·lulars, incloses les neurones motores.
– Models “in vivo” (que significa “dins del que viu”): que són éssers vius, sent els més utilitzats el peix zebra, la mosca de la fruita, els cucs o els ratolins.
– Models “in silico” (que significa “dins de microxips”): sent els menys comuns en l’actualitat, encara que en ocasions poden substituir els models prèviament esmentats (abans de res per les qüestions de tipus ètic) s’utilitzen per al desenvolupament de simulació per ordinador.
El professor Bradley Turner, de la Universitat de Melbourne (Austràlia) va presentar aquest tema “Models de ratolí en ELA – passat, present i futur”. Fins i tot quan s’han desenvolupat importants avenços actualment en el desenvolupament de models de cèl·lules pluripotents induïdes (iPSC) d’ELA, els models animals i, en particular els ratolins, ofereixen eines molt útils per a l’estudi de la progressió de la malaltia, així com per provar noves teràpies potencialment útils en ELA.
En els 25 anys que han transcorregut des de la generació del primer model de ratolí d’ELA (SOD1), i malgrat les seves limitacions en la predicció de l’efectivitat dels fàrmacs per l’ELA, fins a la data el model de SOD1 ha donat lloc a molt importants descobriments en relació amb els mecanismes clau de la malaltia. En l’última dècada, s’han desenvolupat models de ratolí més diversos, basats en les causes genètiques més importants de l’ELA humana: TDP-43, FUS i C9orf72. El professor Turner va comentar quines eren les fortaleses, limitacions i potencials de cada un dels models de ratolí existents en ELA, amb particular èmfasi en la rellevància i capacitat de translació a la malaltia humana.
D’altra banda, i de forma molt interessant, un grup de Califòrnia als EUA (Verge Genomics) representat per la Dra. Irene Choi, va mostrar com utilitzant “machine learning” (aprenentatge de màquina) que comprèn algoritmes i models estadístics, aconsegueixen, mitjançant aquesta modelització o simulació informàtica, accelerar el descobriment de fàrmacs relacionats amb dianes d’interès . Així seleccionen d’entre els fàrmacs coneguts en el món, aquells que poden ser interessants en una diana específica de l’ELA, eliminant els que puguin generar una mica de toxicitat, i seleccionant els que interaccionen millor (mitjançant complexos algoritmes relacionats amb les estructures moleculars) amb la diana proteica seleccionada.
Retrovirus
Algunes evidències suggereixen que els retrovirus endògens humans (HERVs – Human Edongenous Retroviruses) poden estar implicats en l’ELA. Endogen vol dir “dins de el cos”, ja que els HERVs són gens que es troben al nostre propi genoma. El nostre genoma conté tot el nostre material genètic, en forma d’ADN, i s’emmagatzema en el nucli de totes les cèl·lules del nostre cos. Concretament HERV-K s’ha lligat de manera directa amb l’ELA i s’ha trobat en teixit cerebral de pacients amb la malaltia.
Durant molt de temps, es creia que els HERVs són “virus fòssils” o ADN “escombraries”, produïts de forma inactiva a causa de que són defectuosos o estan mutats després del pas de generació rere generació durant milions d’anys. Formen part de l’5-8% de l’total de l’genoma humà, i cada vegada hi ha major nombre d’evidències que suggereixen que no són inactius.
Els HERVs contenen un tipus de gens anomenats retrotransposons que poden “saltar” d’una part a una altra de l’genoma. Contenen ADN i utilitzen un mecanisme de “curta-pega” que els capacita per integrar-se a si mateixos en un lloc diferent de l’genoma d’on partien. En el procés de la transcripció, les seqüències d’ADN viral es converteixen en ARN, una versió més petita de el codi genètic que, en cèl·lules normals, codifica per proteïnes que donen lloc als maons utilitzats en l’edificació del nostre organisme. En les cèl·lules infectades per virus, l’ARN surt de l’nucli a citoplasma. Utilitzant un enzim anomenat transcriptasa reversa, aquest ARN procedent de la seqüència vírica es copia per donar lloc a seqüències d’ADN idèntiques, i així, torna de nou a l’nucli i “s’enganxa” de tornada en el genoma prop d’un altre gen. Això pot donar lloc a malaltia si es copien i peguen massa còpies de gen.
La proposta és l’ús de teràpies antiretrovirals, que poden possibilitar paralitzar la formació de proteïnes mal estructurades causa dels defectes genètics provocats per la transposició de l’retrovirus endogen.
“Investigant el paper dels retrovirus endògens en l’ELA” va ser el títol de la xerrada que ens va oferir el Dr. Avindra Nath, de l’Institut Nacional de Malalties Neurològiques i Ictus, pertanyent a el Ministeri de Sanitat Americà a Bethesda, Maryland, EUA ., que va obrir la sessió dedicada a “Biologia Cel·lular i Patologia Humana”. D’aquesta manera va tractar l’activació de HERV-K i com s’estan desenvolupant estratègies per bloquejar l’única enzim codificat pel virus, desenvolupant molècules antisentit per bloquejar l’expressió de la proteïna i que s’han desenvolupat dos assajos clínics que investiguen l’efecte dels fàrmacs antiretrovirals disponibles en l’actualitat sobre HERV-K.
D’altra banda, la Dra. Haiya An, de la Universitat de Cardiff, al Regne Unit, va presentar el seu treball sobre “La resposta d’un antiretroviral com a disparador de la proteinopatía FUS”. Proteinopatía és qualsevol malaltia, particularment malaltia neurodegenerativa, causada per una proteïna malformada. FUS mutant, que és responsable d’aproximadament el 5% dels casos d’ELA hereditària, es troba en el citoplasma on s’agrega (forma acumulacions de proteïna establement unides) el que dóna lloc a l’inici de la proteinopatía FUS. Aquest grup d’investigadors del Regne Unit esperen trobar els processos i / o molècules que generen l’inici d’aquesta agregació, donant lloc als agregats persistents que contenen el mutant FUS, i sembla que ho estan relacionant amb els retrovirus.
Genètica
Aproximadament entre el 5 i el 10% de les persones que tenen ELA posseeixen una història familiar de la malaltia, coneguda com ELA Familiar, o hereditària. La causa d’aquesta ELA d’origen hereditari es troba en el codi genètic que porta les instruccions que fabriquen cada proteïna del nostre cos. Aquest error pot ser traspassat de pares a fills.
Hi ha un nombre creixent de gens que s’associen amb l’ELA. Els més comuns són aquests: SOD1, TARDBP, FUS i C9orf72. També s’han identificat altres gens causants que són extremadament rars. Aquestes troballes representen fites molt rellevants en el món de l’ELA perquè ens informen sobre importantíssimes pistes com per exemple, la forma en què les neurones es fan malbé en l’ELA i com es produeix l’avanç de la malaltia en tots i cada un dels tipus de malaltia.
La col·laboració internacional, la dedicació dels clínics i els investigadors, i el compromís de les persones amb ELA han contribuït al fet que el Projecte mini aboqui de forma continuada noves troballes i descobriments per a la comunitat científica, com ara DNAJC7. El nostre augment en la capacitat d’analitzar aquestes enormes bases de dades està reportant encara més capacitat de comprensió sobre la biologia de l’ELA, el que ens conduirà, sens dubte, a futurs tractaments.
En diverses de les ponències s’han presentat variants estructurals (variació en l’estructura de l’cromosoma d’un organisme) en gens associats amb el desenvolupament de l’ELA, que poden impactar sobre la supervivència o actuar com a biomarcadors de la malaltia:
– Associació entre la variant estructural poli-T en el gen SCAF4 i l’ELA.
– Una variant estructural intrónica dins el gen stathmina 2 (STMN2) impacta sobre la durada de la malaltia en l’ELA
– La correlació entre la supervivència en diferents variants de SOD1 en una cohort global d’ELA identifica variants variants amb un fort efecte en el pronòstic de la malaltia
Les persones amb ELA Familiar són més propenses a desenvolupar la malaltia a edats més juvenils que els casos anomenats esporàdics causa de les variants genètiques mendelianes que disminueixen l’edat d’inici de la malaltia.
Ja que en el moment actual s’estan desenvolupant teràpies gèniques, i ja que el 15% de les persones amb ELA aparentment esporàdica porten algun tipus de variant genètica mendeliana, els estudis genètics és probable que es facin més i més freqüents independentment de l’existència d’ una història familiar coneguda. Un grup de recerca al Regne Unit (King College, Londres) ha buscat la manera de determinar la probabilitat de tenir un resultat positiu en un estudi genètic, donada l’edat d’inici de la persona examinada.
S’ha vist certa relació entre l’ELA i altres malalties de l’espectre neuropsiquiàtric, com el trastorn bipolar o l’esquizofrènia. Els grups d’Irlanda i Holanda han unit les seves forces i grandària de la mostra per estudiar aquestes relacions. Aproximadament el 30% de la Enge amb la malaltia experimenta canvis cognitius i en el comportament, i aquestes malalties sembla que apareixen de forma més comuna en famílies que posseeixen història prèvia d’ELA.
S’han presentat mutacions també en el gen GLT8D1 relacionades amb l’ELA, Tobias Moll, a través del projecte Mini
