L’estudi HIMALAYA, publicat a The Lancet Neurology l’octubre de 2026, va avaluar la seguretat i eficàcia de SAR443820, un inhibidor selectiu, reversible, oral i amb penetració en el sistema nerviós central de RIPK1 (receptor-interacting serine/threonine-protein) amiotròfica (ELA). Els resultats mostren que, malgrat l’evidència preclínica que relacionava RIPK1 amb neuroinflamació i mort cel·lular a l’ELA, la seva inhibició mitjançant SAR443820 no es va traduir en un benefici clínic.
A més, l’augment d’alteracions hepàtiques va modificar desfavorablement el perfil benefici-risc, per la qual cosa els autors conclouen que no està justificat continuar el desenvolupament clínic de SAR443820 per a l’ELA.
El resultat negatiu és també rellevant des del punt de vista de la investigació translacional: una diana biològicament plausible i resultats preclínics favorables no garanteixen eficàcia clínica. Això reforça la necessitat d’incorporar als assaigs biomarcadors que permetin demostrar target engagement i efecte farmacodinàmic, i així establir si un resultat negatiu respon a una diana no adequada o que el tractament no aconsegueix modular-la suficientment en el sistema nerviós humà.
Resultats principals
HIMALAYA ha estat un assaig fase 2, multicèntric, aleatoritzat, doble cec i controlat amb placebo, realitzat a 63 centres de 13 països. S’hi van incloure 305 pacients, aleatoritzats 2:1 per rebre SAR443820 20 mg dues vegades al dia (n=203) o placebo (n=102) durant 24 setmanes. L’objectiu principal va ser el canvi a la puntuació total de l’ALSFRS-R des de l’inici fins a la setmana 24.
A les 24 setmanes, l’ALSFRS-R va disminuir una mitjana ajustada de −6,73 punts al grup tractat amb SAR443820 i de −6,32 punts al grup placebo. La diferència entre tots dos grups va ser de −0,41 punts (IC 95%: −1,71 a 0,88), sense diferències estadísticament significatives. Per tant, SAR443820 no va alentir el deteriorament funcional dels pacients amb ELA.
Pel que fa a la seguretat, els esdeveniments adversos van ser més freqüents amb SAR443820 (85% davant del 78% amb placebo). També es va observar una taxa d’interrupció més elevada del tractament (14% enfront del 5%), principalment per elevació dels enzims hepàtics. Durant el període doble cec es van produir nou morts —set al grup actiu i dos en placebo—, però cap no va ser considerat relacionat amb SAR443820.
Referència bibliogràfica
Cudkowicz ME, Shefner J, van den Berg LH, Chio A, Fan D, Großkreutz J, et al.; HIMALAYA Phase 2 Study Group. Safety, tolerability, and efficacy of RIPK1 inhibitor, SAR443820, in amyotrophic lateral sclerosis (HIMALAYA): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Neurol. 2026;25(10):900–910. doi:10.1016/S1474-4422(26)00277-2.