Al 24è Congrés de la Societat Europea d’Hematologia al juny d’aquest any, es van presentar els resultats de l’assaig clínic BELLINI, un assaig a doble cec, aleatoritzat i controlat amb placebo, per avaluar l’eficàcia i toxicitat de venetoclax, bortezomib i dexametasona en pacients amb mieloma refractaris al tractament estàndard. Poc abans, el mes de març, la FDA havia aturat l’estudi després de revisar les dades de seguretat. Hi va haver el doble de morts en el grup amb venetoclax que en el grup placebo [HR=2,03 (IC95% 1,04-3,94)]. Sorprenentment, el fàrmac es va mostrar superior a placebo en altres variables com la taxa de resposta, o la supervivència lliure de progressió.
L’autor d’un editorial que publica la revista The Lancet reflexiona sobre els riscos i les limitacions de les variables subrogades en l’avaluació de l’eficàcia dels fàrmacs durant el seu desenvolupament. Els resultats d’aquest assaig proporcionen una lliçó important, amb implicacions que van més enllà del tractament del mieloma múltiple.
El desenvolupament de medicaments és car, difícil, i arriscat. Els assaigs promoguts per la indústria solen utilitzar variables subrogades per obtenir resultats en un període raonable de temps atesa la necessitat de protegir el capital d’inversió i la vida de les patents. En oncologia, a més, hi ha un incentiu evident per als pacients, investigadors i la mateixa indústria farmacèutica per accelerar desenvolupament de medicaments. L’estàndard vàlid per provar l’eficàcia s’expressa amb la millora de la supervivència global. En el cas de medicaments per satisfer una necessitat mèdica no resolta, s’utilitzen variables subrogades d’avaluació més immediata, com la supervivència lliure de progressió o la taxa de resposta. Pot ser que els resultats amb aquestes variables no es correlacionin amb els de la variable més “dura”, és a dir, la mortalitat global. L’assaig BELLINI n’és un exemple clar. En destaquem alguns missatges:
- Cal tenir clar i informar als pacients que una major taxa de resposta, una major intensitat d’aquesta o un temps més llarg fins a la progressió de la malaltia no impliquen necessàriament que un tractament allargui la vida. Qualsevol incertesa sobre els beneficis a partir dels resultats obtingut de les variables subrogades s’ha de considerar quan es proposa un nou tractament.
- La supervivència global no només depèn de l’eficàcia d’un tractament, sinó també de la seva seguretat.
- El disseny dels assaigs clínics sobre l’eficàcia de nous tractament és molt important. Si l’estudi BELLINI no hagués tingut un grup control, els resultats de la variable subrogada podrien haver estat interpretats favorablement.
Hi ha altres exemples. En el mieloma, el tractament amb pembrolizumab es va associar amb un augment de les morts en dos assaigs clínics. En aquests casos, a diferència de venetoclax, no hi va haver indicis d’eficàcia.
Com, un medicament que sembla funcionar, pot provocar el doble de morts?
Una explicació pot ser la inducció del que s’anomena agressivitat biològica, quan un fàrmac té un efecte estimulant sobre les cèl·lules malignes; això dona lloc a una forma més agressiva de la malaltia amb un pitjor pronòstic. Una altra explicació és una toxicitat desconeguda del fàrmac.
Al final, el que va passar amb venetoclax podria passar amb qualsevol medicament, i en qualsevol patologia, i té implicacions per a les prioritats de la recerca, al disseny d’assaigs clínics, les decisions regulatòries i la pràctica clínica.
Com a clínics i investigadors, el nostre deure per als pacients és recordar les limitacions de les variables subrogades, sobretot en malalties que inclouen estratègies terapèutiques complexes i a més tenen repercussions vitals per als pacients.
