Aula ELA – Bellvitge Pacientes

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) hacía pública el pasado 5 de mayo la aprobación del medicamento Radicava (edaravone) para tratar la ELA. El Comité sociosanitario de la Fundación Luzon, con la participación activa de la Dra. Mònica Povedano, responsable de la Unidad de Motoneurona del Hospital Universitario de Bellvitge, ha elaborado una primera valoración sobre el fármaco para hacerla llegar a toda la comunidad de pacientes de ELA:

El Edaravone es un fármaco cuyo efecto antioxidante se conoce desde 1994. Inicialmente se investigó su impacto en otras enfermedades como el ictus isquémico y no fue hasta 2006 que se demostró su efectividad en modelo animal de ratón SOD1.

El primer ensayo clínico fase II que se realizó se hizo con solo 20 pacientes, sin brazo placebo (grupo de pacientes a los que se administra un producto sin actividad para eliminar sesgos) y se comparó con la evolución retrospectiva del propio paciente (esta metodología es cuestionable). Se valoró la escala funcional y se comparó la administración endovenosa de dosis de 30 y 60 mg. Este diseño del estudio utilizando como comparativo la caída de la escala funcional en los 6 meses previos al inicio del tratamiento en el mismo grupo de pacientes es una fórmula atípica y poco rigurosa para obtener evidencias ciertas de efectividad o inefectividad.

Se demostró que con dosis de 60 mg endovenosos la caída de la escala funcional a los 6 meses de inicio del tratamiento era menor comparada con la previa del propio enfermo (la diferencia fue exclusivamente de 2 puntos) lo que motivó la realización de diferentes ensayos en fase III.

El primero de estos ensayos fase III se realizó en 29 centros de Japón con 206 pacientes, en este caso con grupo placebo. El estudio no pudo demostrar un efecto estadísticamente significativo del tratamiento en ninguno de los criterios de valoración funcionales. Sin embargo, el análisis de subgrupos reveló algunas diferencias (no estadísticamente significativas) cuando los pacientes fueron separados en tres subgrupos según la gravedad de la progresión de la enfermedad.

El segundo estudio Fase III reclutó 25 pacientes con ELA avanzada o grave, con los criterios de inclusión de la CVF de al menos el 60% y el tiempo transcurrido desde la aparición de la enfermedad <3 años. El estudio no demostró ninguna diferencia entre los pacientes tratados con  placebo y con edaravone.

El tercer estudio confirmatorio de Fase III redujo aún más los criterios de inclusión (en comparación con el primer estudio confirmatorio) y excluyó a los pacientes con clínica extrema, esto tanto a los pacientes con enfermedad más grave como a la población de pacientes con enfermedad menos grave (los pacientes con probable ALS de laboratorio apoyado ya no eran parte de los criterios de inclusión). Los criterios de inclusión incluyeron CVF de al menos el 80% , puntuación de más de 2 en los ítems de la escala funcional y el tiempo transcurrido desde la aparición de la enfermedad de <2 años. Este tercer ensayo Fase III reclutó 137 pacientes con ELA y tuvo éxito en el criterio de valoración primario de ALSFRS-R, así como en el cuestionario de calidad de vida ALSAQ-40. El cambio medio (± SE) en la puntuación ALSFRS-R fue de -7,50 ± 0,66 (placebo) y -5,01 ± 0,64 (edaravone) (P = 0,001). Entre la diferencia de grupo para ALSAQ40 fue de -8,79 ± 4,03 (P = 0,031). Sobre la base de los resultados de este estudio fase III, edaravone recibió autorización de comercialización exclusivamente en Japón en 2015.

Es importante señalar que:

1. Todos los ensayos con edaravone se realizaron en población japonesa y con criterios de inclusión muy restringidos, teniendo un efecto en aquellos con corta evolución de enfermedad y no gravedad de la misma .
2. Los estudios epidemiológicos señalan la existencia de diferencias significativas en la incidencia de la ELA en poblaciones de ascendencia asiática versus europea / norteamericana.
3. Por otro lado los resultados fueron siempre en contexto de uso concomitante de riluzole.
4. El efecto descrito sobre la progresión de la enfermedad es pequeño, solo 2 puntos sobre una escala de 48 puntos, a 6 meses de seguimiento y sin tener datos sobre el seguimiento a largo término. No existen datos sobre el efecto en la supervivencia ni sobre otros biomarcadores. Los estudios exploratorios previos  descartan ningún efecto beneficioso en fases moderadas o avanzadas de la enfermedad o en pacientes con afectación de la función respiratoria.
5. La administración de Edavarone no está exenta de efectos adversos. Los eventos adversos más severos son reacciones cutáneas (equimosis) y alteración de la marcha, además de reacciones adversas cutáneas.
6. No existe en el momento actual  ningún comunicado de la EMA sobre el uso de edavarone, por lo que no es posible acceder a este fármaco en Europa. Por lo tanto no está disponible en el estado español.
7. Se trata de un medicamento endovenoso, implica administración endovenosa diaria durante 2 semanas repetida en un nuevo ciclo a los 28 días. Implica dificultades logísticas y un alto coste que por el momento no se justifica en función de la evidencia aportada. Se encuentra en marcha un estudio con una formulación oral en población europea (Treeway TW001).
8. Es necesario un ensayo con mayor número de paciente, en población occidental, con el objetivo de valorar la efectividad y seguridad del fármaco en pacientes con ELA.