La Dra. Mònica Povedano i el Dr. Alejandro Caravaca tanquen el complet repàs de la TRICALS Masterclass 2026, celebrada el passat mes de febrer a Amsterdam (Països Baixos) amb un tercer article que repassa el paper emergent dels oligonucleòtids; la visió de la indústria sobre el desenvolupament de teràpies dirigides; el reposicionament de fàrmacs i les teràpies combinades.
ASOs: investigació o tractament?
Durant la masterclass es va abordar el paper emergent dels oligonucleòtids antisentit (ASOs) i el debat sobre si el seu ús s’ha de considerar principalment investigació o tractament, especialment en el context de teràpies ultrapersonalitzades. En alguns casos, aquests abordatges es desenvolupen per a un únic pacient (estudis n=1), cosa que planteja importants reptes metodològics, regulatoris i ètics. Tot i això, també hi ha experiències en què s’han avaluat ASO en grups més amplis de pacients amb mutacions específiques, com els assaigs dirigits a C9orf72, on alguns programes, com Jacifusen, tot i que no van aconseguir demostrar eficàcia clínica clara.
Des de la perspectiva de la indústria, es van identificar diversos desafiaments estructurals en el desenvolupament de teràpies dirigides: la complexitat genètica de la malaltia, l’absència d’una etiopatogènia completament definida, l’heterogeneïtat clínica marcada de l’ELA, així com les dificultats en el disseny d’assajos clínics adequats. Es va destacar la necessitat de millorar el diagnòstic precoç en formes familiars i avançar en estratègies d’estratificació de pacients per seleccionar millor les poblacions candidates. Així mateix, un dels principals interrogants actuals és determinar quan un canvi en biomarcadors es pot considerar clínicament rellevant i pot traduir-se en un benefici real per al pacient, aspecte clau per a la presa de decisions regulatòries i el desenvolupament futur de teràpies de precisió.
Des de l’EMA no es veu clar el desenvolupament sigui fàcil realitzar una plataforma similar a la que impulsa la Fundació Lorem als EUA i el Silence ALS: Plató per a la creació i el desenvolupament d’antisense, teràpies per a pacients amb ultraformes de formació,ó a la Universitat de Columbia.
Els pacients van ser interpel·lats sobre una possible posició proactiva per avançar en aquest sentit. La inversió per a N=1 suposa un gran risc per a la indústria, segons van explicar els seus representants, per la qual cosa es necessiten consorcis.
Reposicionament de fàrmacs
Perspectiva de la indústria
Compta amb avantatges, com ara que es coneix la toxicitat, els efectes adversos i la dosi adequada. A més, es pot saltar la fase 1 i de vegades la fase 2.
Si es consideren les combinacions, s’ha de tenir en compte que en els assajos actuals els pacients prenen riluzol, i de vegades edaravone o nuedexta. A l’assaig d’amylix ja s’utilitzaven combinacions, per la qual cosa hi ha efecte sinergia.
Es destaca la necessitat de demostrar la contribució individual de cada component dins una combinació terapèutica, així com avaluar possibles interaccions farmacològiques (DDI) i aspectes toxicològics. Els dissenys han de permetre demostrar el valor afegit de cada fàrmac, cosa que incrementa la complexitat del desenvolupament clínic.
Des de la indústria s’emfatitzà que l’ELA és una malaltia multifactorial que probablement requereix teràpies combinades dirigides a múltiples vies biològiques, ja que la monoteràpia sol considerar-se insuficient per aconseguir una modificació clínica significativa de la malaltia.
També es va esmentar que hi ha vies regulatòries clares per part d’agències com FDA i EMA per al codesenvolupament de nous compostos, atès que l’ELA compleix criteris de malaltia greu i potencialment mortal.
S’han d’assenyalat barreres relacionades amb la propietat intel·lectual i el risc de substitució per genèrics, aspectes que limiten l’interès inversor en estratègies de repurposing.
Es planteja que una aproximació eficient pot consistir en dissenys seqüencials:
• primer avaluar monoteràpia
• posteriorment combinar tractaments
Això permet demostrar millor la contribució específica de cada component i optimitzar-ne el desenvolupament clínic.
Un dels missatges centrals derivats de la TRICALS Masterclass és que el futur del desenvolupament terapèutic a l’ELA probablement passarà per teràpies combinades, però la seva implementació requereix dissenys d’assaig més sofisticats, l’evidència clara de contribució individual dels fàrmacs i estratègies reguladores ben definides.
