El professor Isidre Ferrer desenvolupa la seva tasca d’investigació al capdavant de l’Institut de Neuropatologia de l’Hospital Universitari de Bellvitge, ubicat al Campus Bellvitge de la Universitat de Barcelona.
El seu treball es focalitza, per una banda, sobre les malalties neurodegeneratives amb dipòsits de proteïnes anormals, com l’Alzheimer, taupaties, malalties priòniques, Parkinson i ‘ELA, entre d’altres. Un altre equip està dedicat a l’estudi de nous biomarcadors per al diagnòstic i pronòstic de diferents tipus de demències.
Pel que fa a l’ELA, l’equip del professor Ferrer porta a terme una recerca aplicada en dos grans àmbits: l’estudi de la patologia molecular a partir de mostres recollides en el Banc de Teixits Neurològics de l’Biobanc HUB-ICO-IDIBELL, amb tècniques ” òmiques” combinades (transcriptòmica, proteòmica, metabolòmica, lipidómica) i l’anàlisi bioinformàtica dels resultats per tal d’identificar vies alterades.
Una segona línia està centrada en l’estudi de biofluids, líquid cefaloraquidi i sang per identificar nous biomarcadors de diagnòstic i de pronòstic de l’ELA, importants per al seguiment dels malalts i els assaigs clínics amb nous tractaments.
En aquesta entrevista, Isidre Ferrer ens àmplia aquestes línies d’investigació, en algunes de les quals col·labora estretament la Unitat Funcional de Malalties de Motoneurona de l’Hospital de Bellvitge.
- Els avenços en el coneixement i abordatge de diferents malalties neurodegeneratives ofereixen línies de recerca comunes? Malalties de motoneurona, com l’ELA, es poden beneficiar de la investigació en altres patologies com l’Alzheimer, el Parkinson o les taupaties en què treballa actualment el seu grup?
Isidre Ferrer.- La resposta és absolutament afirmativa. Totes elles són malalties que apareixen amb l’edat, que acumulen proteïnes que es troben normalment en el nostre organisme, però que en un moment donat es pleguen d’una manera anormal, s’acumulen en les cèl·lules o s’expandeixen pel medi extracel·lular i bloquegen els sistemes que té el nostre organisme per desfer-se de les proteïnes anormals, i que suposen la degeneració de diferents regions de sistema nerviós específiques per a cada malaltia.
- En relació als dos projectes de recerca aplicada vinculats a l’ELA, quins resultats rellevants esperen obtenir?
I.F.- De moment ja hem obtingut resultats rellevants. Hem identificat alteracions en diferents sistemes a la banya anterior de la medul·la espinal, on es troben les neurones motores vulnerables a l’ELA. Per exemple, hi ha una resposta inflamatòria important que involucra les cèl·lules microglials, però també a les neurones i als astròcits. És a dir, la resposta inflamatòria és complexa amb producció de diferents citocines i components de el sistema immunitari, i dels receptors d’aquestes molècules.
Un altre exemple, hi ha una alteració del citoesquelet i de proteïnes d’acoblament que afecta les relacions entre les neurones motores i les neurones colinèrgiques que tenen efecte tròfic sobre les neurones motores. És a dir, no només hi ha una alteració en la neurona motora, sinó també una alteració de les neurones que mantenen actives a les neurones motores.
Un tercer exemple, hi ha alteracions moleculars en l’escorça frontal a les persones amb ELA que apareixen abans que el pacient tingui símptomes clínics de deteriorament cognitiu; aquests símptomes de deteriorament cognitiu ocorren en una proporció alta de pacients amb ELA. És a dir, el coneixement que existeixin aquestes alteracions abans que es produeixin efectes clínics implica un cert grau de plasticitat o d’adaptació de el cervell que suposa un període de finestra terapèutica per poder efectuar tractaments específics anys abans que aparegui qualsevol trastorn cognitiu.
- Què suposa l’aplicació de la combinació de tècniques “òmiques”?
IF- L’aplicació combinada de tècniques “òmiques” complexes permet analitzar en un mateix individu alteracions de RNAs, proteïnes, metabòlits i lípids, per reconstruir després un escenari patològic que comprèn diferents etapes de deteriorament i dels seus efectes en el metabolisme del cervell (i de cadascuna de les regions de cervell examinades). Això té implicacions:
– No totes les regions de cervell responen de la mateixa manera; els canvis són diferents en diferents regions i àrees de cervell i de la medul·la espinal.
– Els patrons es modifiquen depenent de l’estadi de la malaltia.
– El coneixement d’aquesta heterogeneïtat permetrà organitzar tractaments encaminats a alteracions en una via metabòlica particular, en una zona concreta de el sistema nerviós, i en un estadi determinat de la malaltia.
- L’estudi de les mostres dipositades al Biobanc HUB-ICO-IDIBELL pot ser especialment rellevant en els avenços que s’aconsegueixin sobre l’ELA?
I.F.- La donació generosa del sistema nerviós i de la medul·la espinal post-mortem dels pacients d’ELA i d’altres patologies és fonamental per estudiar les malalties neurodegeneratives, ja que majoritàriament, aquestes són pròpies de l’ésser humà. Els models en ratolins i altres animals, i els models cel·lulars són fonamentals perquè poden ser manipulats i reprodueixen aspectes parcials de processos patològics, però no són la malaltia que ocorre en l’ésser humà.
Per aquest motiu un dels aspectes iniciats per l’Institut de Neuropatologia va ser desenvolupar i gestionar un banc de teixits nerviosos, no només d’ELA, sinó d’altres malalties i de persones sense alteracions neurològiques. Això és important per conèixer com canvia el cervell amb l’edat, quines són les seves alteracions moleculars, i, finalment, què passa en malalties tan prevalents com Alzheimer, Parkinson i ELA. Aquest model de banc va ser organitzant-se en paral·lel amb altres bancs europeus en el programa BrainNet I i II: European Brain Bank Network. Posteriorment, s’han anat constituint altres bancs de teixits nerviosos en altres centres i institucions en tot el país.
Els bancs no només recullen mostres post-mortem., sinò també, mostres de líquids biològics com a líquid cefaloraquidi (LCR), sang o plasma, i altres.
- Pel que fa referència a la identificació de nous marcadors, què suposa per a l’abordatge de l’ELA disposar d’aquests nous biomarcadors de diagnòstic i pronòstic?
I.F.- Els biomarcadors són importants per al diagnòstic i per al seguiment de les malalties, ja siguin neurològiques o no. En el cas de l’ELA, són importants proves complementàries biològiques de diagnòstic, al costat d’altres disponibles com serien els estudis neurofisiològics, entre d’altres. També són importants per monitoritzar als pacients amb l’objectiu de conèixer l’evolució, el pronòstic i les respostes que poden tenir al tractament. Cercar nous marcadors s’explica pel fet que no existeix un marcador universal, i l’aproximació més eficaç és l’estudi de diversos biomarcadors més potents i precisos.
- Com es porta a terme el treball col·laboratiu amb la Unitat de Motoneurona de l’Hospital de Bellvitge i l’aplicació tècnica dels seus resultats?
IF- És un treball complementari que requereix la recollida d’unes dades clínics àmplies i precises per a cada pacient, un estudi detallat de l’evolució, l’extracció de líquid cefaloraquidi i de sang i la seva conservació òptima per a investigació, l’anàlisi i investigació sobre aquestes mostres , la correlació dels resultats amb les dades clíniques, i finalment l’elecció conjunta i la seva classificació com a biomarcador per part dels responsables clínics i dels investigadors de laboratori.
- Hi ha algun projecte de recerca en marxa o en preparació que consideri especialment rellevant en l’àmbit de les malalties de motoneurona? Si és així, per què?
I.F.- A més del que hem comentat anteriorment en relació a l’estudi dels canvis moleculars sobre teixit, hi ha resultats pel que fa a biomarcadors:
En el LCR, s’ha identificat un nou biomarcador, YKL40, que havia estat ja investigat pel nostre grup en altres malalties, i que té una aplicació pràctica important en l’ELA. Aquest descobriment va aparèixer publicat al mateix temps per altres investigadors en un altre centre, i això és una prova de validació i de robustesa. El biomarcador ja s’ha incorporat a el protocol habitual d’ELA a diferents països. També en el LCR, estem finalitzant la validació d’un nou biomarcador que és útil per la seva especificitat de malaltia. A més, ha permès conèixer aspectes de la patogènia d’ELA.
En sang, s’ha estudiat un perfil d’biomarcador inflamatori en ELA. Curiosament, el perfil difereix completament de l’trobat en el teixit nerviós esmentat en els primers apartats, i és característic de la sang en l’ELA. Això és important perquè indica (o reivindica) que l’ELA és una malaltia sistèmica (afecta diferents sistemes a més del sistema nerviós). A més, el perfil perifèric mostrat en la sang en l’ELA principalment facilita el pas de molècules des de la sang a altres teixits.
Un aspecte fonamental és el disseny de el programa d’abordatge d’ELA al nostre centre. Aquest és el punt principal. Es tracta d’un programa en què convergeixen diferents aspectes i diferents sectors de la població. És un programa de col·laboració en el qual intervenen els pacients, l’equip de salut (metges, personal d’infermeria, personal auxiliar i administratiu) de la unitat d’ELA, els equips mèdics i de salut de patologia respiratòria, alimentació (nutrició), digestiu , reumatologia i rehabilitació, entre d’altres, de l’Hospital Universitari de Bellvitge, el suport social i psicològic a pacients i familiars que aporta la Fundació Miquel Valls amb personal de suport, la donació generosa de mostres biològiques i el cos de les persones mortes per prosseguir amb la investigació de la malaltia, el banc de teixits, les donacions de fundacions i societats que poden donar suport aspectes puntuals, i el Laboratori d’investigació de Neuropatologia de l’hospital, actualment localitzat a la Universitat de Barcelona al campus de Bellvitge.
Aquest cos d’actuació multidisciplinari es veu augmentat per les col·laboracions de neuropatologia amb diferents laboratoris del nostre país i d’altres, que permeten la utilització de tècniques i mètodes més nous i avançats.
També és important, la pertinença a CIBERNED, el Centre en Xarxa d’Investigació de Malalties Neurodegeneratives de l’Institut Carlos III, que aporta una subvenció anual i la possibilitat d’actuació en projectes de col·laboració entre els membres de l’CIBER.
En aquest context de programa, es desenvolupen diferents projectes puntuals que necessiten finançament específic.
- I per concloure, què podem esperar de la investigació sobre les malalties de motoneurona en els propers anys? Quines són les línies que estan concentrant més interès o recursos en la comunitat científica?
I.F.- Esperem l’obtenció de fàrmacs i de tractaments que siguin autènticament curatius, o que suposin un avanç en la detenció o alentiment de la progressió de la malaltia, i un augment substancial de la qualitat de vida.
Més que una concentració de línies, el que s’està realitzant és una certa “dispersió” o enfocaments diferents des de diferents camps que inclouen la medicina i la biologia, però també la física, les matemàtiques, la robòtica i la genètica.
