La Dra. Mònica Povedano i el Dr. Alejandro Caravaca ens resumeixen en aquesta segona entrega sobre la Masterclass TRICALS 2026 celebrada a Amsterdam com un dels eixos del debat científic es va centrar en com optimitzar la transició des de models preclínics cap a assaigs humans.
Les principals conclusions en aquest àmbit van ser que:
• Els models animals continuen sent fonamentals.
• Els organoides, models IPSC i models computacionals complementen el desenvolupament.
• Els bessons digitals emergeixen com a eines prometedores.
Tot i això, des de la indústria es va subratllar que endarrerir l’inici clínic dels assajos esperant l’evidència preclínica perfecta pot augmentar costos i alentir el desenvolupament, sent essencial demostrar la seguretat, el target engagement i l’evidència PK/PD sòlida.
També es va emfatitzar la importància creixent de biomarcadors com els neurofilaments (NfL), encara que estan en fase experimental, en relació al seu ús com a criteri decisiu en desenvolupament clínic.
RWE, o com la IA pot potenciar la recerca i els nous dissenys dels assajos
Un dels debats centrals va girar al voltant de l’ús de Real-World Evidence (RWE) per reduir la utilització de placebo en malalties rares. El RWE és el coneixement derivat de l’anàlisi de les dades referides a l’estat de salut dels pacients i/oa la prestació de serveis sanitaris que es recopilen de forma rutinària a partir d’una varietat de fonts (històries clíniques electròniques, registres de medicaments i de pacients, dades generades pels pacients, etc) i que són tractades amb el big data.
Es van debatre diferents enfocaments de la RWE aplicats a al disseny d’assajos clínics, amb els avantatges (major acceptabilitat ètica; reclutament més ràpid; reducció d’exposició a placebo) i els riscos (biaixos de selecció; manca de comparabilitat i menor robustesa causal) que poden comportar.
Les agències reguladores valoren cada cop més la RWE, encara que la seva acceptació depèn de la qualitat de les dades i dels criteris avaluats. En aquest sentit es va destacar que:
• Els criteris (endpoints) funcionals (ex. ALSFRS-R) són més compatibles amb RWE.
• Els endpoints de supervivència generen més cautela a causa de confusió per factors externs i heterogeneïtat assistencial.
La incorporació de la perspectiva del pacient es consolida
Un dels punts més rellevants de la masterclass va ser la incorporació de la perspectiva del pacient al disseny d’assajos.
Segons les dades presentades. els tres dominis prioritaris per a pacients amb ELA són: la supervivència (alentiment de la progressió); el control dels símptomes (alleugeriment) i la funció i autonomia.
Es va destacar que els pacients consideren clínicament rellevant una reducció aproximada del 20% en la velocitat de progressió.
Es van comentar eines com MIS (Minimum Important Slowing) o MYMOP, que permeten capturar expectatives i prioritats més enllà de les escales funcionals tradicionals.
A més, es van assenyalar barreres rellevants per a la participació en assajos:
• Criteris d’inclusió restrictius
• Distància i logística
• Problemes de comunicació
• Càrrega física de l’estudi
En aquest sentit, els pacients van reclamar una participació més important en el disseny d’estudis i l’ús de mesures que reflecteixin millor la seva experiència real.
Determinants clínics de supervivència i progressió
Es van discutir factors clínics clau que influeixen en l’evolució de la malaltia, com ara: agressivitat/progressió (slop de caiguda); estadificació (King’s staging) i el fenotip clínic (ALS-OPM).
La supervivència continua sent la principal prioritat des de la perspectiva del pacient, tot i que es reconeix la necessitat d’incorporar millor determinants funcionals i simptomàtics.
Allò que normalment sí que acceptarien EMA/FDA (ben plantejat)
• Estratificació en l’aleatorització per categories de risc (p. ex., baix/mitjà/alt), per equilibrar pronòstic entre braços.
• Ajustament per covariable (usar l‘score com a covariable contínua/categòrica) en l’anàlisi primari per guanyar potència i reduir soroll per heterogeneïtat.
• Enriquiment pronòstic si està justificat: per exemple, incloure una proporció més gran de pacients amb progressió esperable durant la finestra de l’assaig (per detectar senyal), sense excloure de manera arbitrària.
• Subgrups per risc com a anàlisi secundària o exploratòria, amb control de multiplicitat si pretens reclamar efecte diferencial.
Allò que els generaria fricció (o directament no acceptarien per a claim)
. Definir l’èxit de l’assaig només en un subgrup de risc si això no era el pla inicial o sembla post-hoc cherry-pickin. (Un assaig hauria de tenir: hipòtesis definides, anàlisis preespecificades, subgrups planificats. Si després d’analitzar les dades fas alguna cosa com: cercar quin subgrup respon millor, canviar endpoints, analitzar només pacients que mostren efecte… i després presentar-ho com a resultat principal → això és post-hoc cherry-picking.)
“I si incloc tots?” — pros i contres regulatoris
Pros
• Millor validesa externa (més representatiu del món real).
• Pots modelar heterogeneïtat de progressió i millorar potència amb ajustament.
Contres
• L’ELA és molt heterogènia: si inclou tots sense controlar estadísticament, puja la variància i es pot “diluir” un senyal real.
• Si l’score no està ben calibrat per a la vostra població/països/estàndard de cura, l’ajust pot introduir biaixos.
• Si voleu un label/claim per subgrup: jerarquia d’hipòtesis i control de multiplicitat.
