La Unitat Funcional de Malalties de Motoneurona de l’Hospital de Bellvitge ha participat en la reunió 2018 de l’ENCALS, celebrada el passat mes de juny a Oxford, amb la presentació de treballs epidemiològics de la unitat, així com d’altres col·laboratius amb l’IRB de Lleida (Dr. Manuel Portero) i amb l’Institut de Neuropatologia de la UB (Dr. Isidre Ferrer).
De la reunió, que va aplegar investigadors bàsics d’arreu d’Europa que treballen en malaltia de neurona motora, destaquem dos grans temes:
1. El papel de FUS en el continuum ELA-demència front-temporal
L’esclerosi lateral amiotròfica (ELA), caracteritzada per pèrdua de neurones motores, i la demència frontotemporal (DFT), que es distingeix per canvis de caràcter, comportaments anormals, alteracions del llenguatge i demència progressiva, han estat reconegudes recentment com els dos extrems de l’espectre d’una malaltia. Aquesta noció està recolzada pels determinants genètics subjacents en les formes familiars i les línies d’evidència que mostren una continuïtat patològica entre ELA i DFT.
Les proteïnes d’unió a RNA (RBP), com ara la proteïna d’unió a ADN de resposta Transactiva (TAR) 43 (TDP-43), i fusionades en sarcoma (FUS) uneixen genèticament i patològicament les dues malalties neurodegeneratives.
La FUS es va identificar originalment com una proteïna de fusió que va resultar d’una translocació cromosòmica en liposarcomes myxiod humans, en la qual la porció N-terminal de FUS es translocava i fusionava al factor de transcripció CHOP.
FUS funciona com un regulador de múltiples aspectes del metabolisme de l’ARN, inclosa la transcripció, l’splicing alternatiu i el transport d’ARNm, així com la regulació del dany de l’ADN. Similar a la patologia TDP-43, la patologia DFT/ELA relacionada amb FUS es caracteritza per la localització errònia de FUS al citoplasma i una reducció concomitant en l’expressió nuclear a les neurones afectades. De fet, la pèrdua de FUS condueix a la mort cel·lular neuronal en Drosophila i el peix zebra.
L’acumulació d’evidències in vitro i in vivo indica que la disfunció de FUS podria estar involucrada en el mecanisme patogènic d’ELA/DFT i d’altres malalties neurodegeneratives, incloses les tauopatíes. FUS afecta directament el metabolisme de l’ARN a través de tall i entroncament alternatiu, la transcripció i l’estabilització d’ARNm. Tots aquests mecanismes poden influir posteriorment en les funcions neuronals/sinàptiques i conduir a comportaments alterats durant l’etapa primerenca de la malaltia i la neurodegeneració en l’etapa tardana.
2. La teràpia gènica en perspectiva per al tractament
Un desafiament clau en la genètica mèdica humana és el desenvolupament de la capacitat de suprimir l’expressió de gens mutants que causen malalties. Això és particularment cert per a les malalties neurodegeneratives, moltes d’elles genèticament determinades i amb herència autosòmica dominant.
Un exemple és l’ELA, en què creix el nombre de gens associat, amb herència autosòmica dominant i penetració variable
Hi ha quatre enfocaments per suprimir els efectes tòxics de gens:
1) l’ús de microRNA o oligonucleòtids antisentit (ASOS). Seqüències d’ADN o ARN dissenyades per aparellar amb la seqüència objectiu i activar RNA. Degradació per l’ablació de l’ARN transcrit del gen.
2) la reducció de la càrrega de la proteïna mutant (per exemple, reducció condicionada per immunitat).
3) interferència amb el procés de transcripció amb l’ús de molècules petites.
4) mutació de nou del gen en les cèl·lules no germinals amb l’ús de tècnica CRISP.
Aquest avenç reforça el correcte genotipat dels pacients, així com el fenotipat, cosa que des de la nostra unitat ja portem anys fent i col·laborant en el Project MINE (finançat per FUNDELA), que ha donat lloc a una sèrie de treballs científics.
SOD1 va ser el primer gen en ser identificat com a causant d’ELA hereditària en 1993 i des de llavors, mutacions en més de 50 altres gens s’han implicat en la patogènesi de l’ELA. Tot i això, molts d’aquests gens encara no s’han validat per complet. Els gens que sabem tenen relació amb la malaltia són: els que codifiquen TDP 43; els relacionats amb FUS, ubiqüitina, senataxina i amb l’expansió anòmala en cromosoma 9.
Tot i que les mutacions dins d’aquests gens causen una malaltia clínicament i patològicament consistent en ELA, les proteïnes codificades per aquests gens validats tenen diverses funcions: el control de la transcripció i regulació de la unió de l’RNA, la proteostasi i el control de qualitat de proteïnes, i el suport i desenvolupament del citoesquelet de l’axó.
Durant l’ENCALS es va tractar al seu torn el possible mecanisme de propagació de la malaltia. El seu inici, perquè es produeix en un moment determinat i en un grup de motoneurones específic es desconeix. La propagació de la mateixa a altres territoris, que en d’altres malalties neurodegeneratives que impliquen acumulació de proteïna anòmala (Parkinson amb sinucleina, o Alzheimer amb tau) es diu que segueix una disseminació com una malaltia priònica (infecciosa).
Vegeu l’estudi Prion-like mechanisms in amyotrophic lateral sclerosis
