Alberto García Redondo, es el director del Laboratorio de Investigación en ELA en la Unidad de ELA del Hospital 12 de Octubre de Madrid.
Como todos los años, la Dra. Mónica Povedano, coordinadora de la Unidad Funcional de Motoneurona del Hospital Universitario de Bellvitge, y yo compartimos los días del congreso internacional de ELA donde nos juntamos con compañeros de todo el mundo con los que colaboramos y, además, es el momento y el lugar de ponernos al día de todos los avances científicos y técnicos relacionados con la enfermedad.
Cada año, el número de avances es impresionante, y a continuación voy a intentar resumiros un pequeño esquema de lo que me ha resultado más interesante desde el prisma que tenemos en ciencia más básica y traslacional, es decir, la ciencia mediante la que pretendemos comprender las causas, los porqués, cómo avanza la enfermedad y, sobre todo, intentar descubrir dianas farmacéuticas que nos lleven al hallazgo de nuevos tratamientos.
Modelizando la enfermedad
Con la finalidad de comprender que pasa en la ELA, los investigadores necesitamos estudiar algo que, en todos los sentidos y con todas las intenciones, mimetice la biología de la enfermedad. Idealmente ese “algo” tiene que estar disponible, ser tangible, accesible y que de lugar a suficiente número de muestras que cualquier hallazgo pueda ser reproducible y confirmado por cualquier laboratorio (esta es la esencia del método científico).
Actualmente no hay modo de ver todas las complejas interacciones que se producen en la ELA. Por ejemplo, observar la biología de las neuronas motoras en personas vivas es imposible, y para eso los investigadores necesitamos los modelos de enfermedad.
Por regla general existen tres tipos de modelos que se utilizan en la investigación en ELA:
– Modelos “in vitro” (que significa “en el vidrio”): que son células aisladas en una placa de cultivo en el laboratorio. Los más utilizados hoy día son las células madre pluripotentes inducidas (iPSCs – induced pluripotent stem cells). Y corresponden con células extraídas de la piel de personas con ELA que se transforman en el laboratorio en pluripotentes – células con el potencial de transformarse en diferentes tipos celulares, incluidas las neuronas motoras.
– Modelos “in vivo” (que significa “dentro de lo vivo”): que son seres vivos, siendo los más utilizados el pez cebra, la mosca de la fruta, los gusanos o los ratones.
– Modelos “in silico” (que significa “dentro de microchips”): siendo los menos comunes en la actualidad, aunque en ocasiones pueden sustituir los modelos previamente mencionados (ante todo por las cuestiones de tipo ético) se utilizan para el desarrollo de simulación por ordenador.
El profesor Bradley Turner, de la Universidad de Melbourne (Australia) presentó este tema “Modelos de ratón en ELA – pasado, presente y futuro”. Incluso cuando se han desarrollado importantes avances actualmente en el desarrollo de modelos de células pluripotentes inducidas (iPSC) de ELA, los modelos animales y, en particular los ratones, ofrecen herramientas muy útiles para el estudio de la progresión de la enfermedad, así como para probar nuevas terapias potencialmente útiles en ELA.
En los 25 años que han transcurrido desde la generación del primer modelo de ratón de ELA (SOD1), y a pesar de sus limitaciones en la predicción de la efectividad de los fármacos para la ELA, hasta la fecha el modelo de SOD1 ha dado lugar a muy importantes descubrimientos en relación con los mecanismos clave de la enfermedad. En la última década, se han desarrollado modelos de ratón más diversos, basados en las causas genéticas más importantes de la ELA humana: TDP-43, FUS y C9orf72. El profesor Turner comentó cuáles eran las fortalezas, limitaciones y potenciales de cada uno de los modelos de ratón existentes en ELA, con particular énfasis en la relevancia y capacidad de traslación a la enfermedad humana.
Por otro lado, y de forma muy interesante, un grupo de California en EE.UU. (Verge Genomics) representado por la Dra. irene Choi, mostró cómo utilizando “machine learning” (aprendizaje de máquina) que comprende algoritmos y modelos estadísticos, consiguen, mediante esta modelización o simulación informática, acelerar el descubrimiento de fármacos relacionados con dianas de interés. Así seleccionan de entre los fármacos conocidos en el mundo, aquellos que pueden ser interesantes en una diana específica de la ELA, eliminando los que puedan generar algo de toxicidad, y seleccionando los que interaccionen mejor (mediante complejos algoritmos relacionados con las estructuras moleculares) con la diana proteica seleccionada.
Retrovirus
Algunas evidencias sugieren que los retrovirus endógenos humanos (HERVs – Human Edongenous Retroviruses) pueden estar implicados en la ELA. Endógeno quiere decir “dentro del cuerpo”, pues los HERVs son genes que se encuentran en nuestro propio genoma. Nuestro genoma contiene todo nuestro material genético, en forma de ADN, y se almacena en el núcleo de todas las células de nuestro cuerpo. Concretamente HERV-K se ha ligado de forma directa con la ELA y se ha encontrado en tejido cerebral de pacientes con la enfermedad.
Durante mucho tiempo, se creía que los HERVs son “virus fósiles” o ADN “basura”, producidos de forma inactiva debido a que son defectuosos o están mutados tras el paso de generación tras generación durante millones de años. Forman parte del 5-8 % del total del genoma humano, y cada vez existen mayor número de evidencias que sugieren que no son inactivos.
Los HERVs contienen un tipo de genes llamados retrotransposones que pueden “saltar” de una parte a otra del genoma. Contienen ADN y utilizan un mecanismo de “corta-pega” que les capacita para integrarse a sí mismos en un lugar distinto del genoma de donde partían. En el proceso de la transcripción, las secuencias de ADN viral se convierten en ARN, una versión más pequeña del código genético que, en células normales, codifica por proteínas que dan lugar a los ladrillos utilizados en la edificación de nuestro organismo. En las células infectadas por virus, el ARN sale del núcleo al citoplasma. Utilizando un enzima llamado transcriptasa reversa, este ARN procedente de la secuencia vírica se copia para dar lugar a secuencias de ADN idénticas, y así, regresa de nuevo al núcleo y “se pega” de vuelta en el genoma cerca de otro gen. Esto puede dar lugar a enfermedad si se copian y pegan demasiadas copias del gen.
La propuesta es el uso de terapias antirretrovirales, que pueden posibilitar paralizar la formación de proteínas mal estructuradas debido a los defectos genéticos provocados por la trasposición del retrovirus endógeno.
“Investigando el papel de los retrovirus endógenos en la ELA” fue el título de la charla que nos ofreció el Dr. Avindra Nath, del Instituto Nacional de Enfermedades Neurológicas e Ictus, perteneciente al Ministerio de Sanidad Americano en Bethesda, Maryland, EE.UU., que abrió la sesión dedicada a “Biología Celular y Patología Humana”. De este modo trató la activación de HERV-K y cómo se están desarrollando estrategias para bloquear la única enzima codificada por el virus, desarrollando moléculas antisentido para bloquear la expresión de la proteína y que se han desarrollado dos ensayos clínicos que investigan el efecto de los fármacos antirretrovirales disponibles en la actualidad sobre HERV-K.
Por otro lado, la Dra. Haiyan An, de la Universidad de Cardiff, en el Reino Unido, presentó su trabajo sobre “La respuesta de un antirretroviral como disparador de la proteinopatía FUS”. Proteinopatía es cualquier enfermedad, particularmente enfermedad neurodegenerativa, causada por una proteína malformada. FUS mutante, que es responsable de aproximadamente el 5% de los casos de ELA hereditaria, se encuentra en el citoplasma donde se agrega (forma acúmulos de proteína establemente unidas) lo que da lugar al inicio de la proteinopatía FUS. Este grupo de investigadores del Reino Unido esperan encontrar los procesos y/o moléculas que generan el inicio de esa agregación, dando lugar a los agregados persistentes que contienen el mutante FUS, y parece que lo están relacionando con los retrovirus.
Genética
Aproximadamente entre el 5 y el 10% de las personas que tienen ELA poseen una historia familiar de la enfermedad, conocida como ELA Familiar, o hereditaria. La causa de esta ELA de origen hereditario se encuentra en el código genético que porta las instrucciones que fabrican cada proteína de nuestro cuerpo. Este error puede ser traspasado de padres a hijos.
Existe un número creciente de genes que se asocian con la ELA. Los más comunes son estos: SOD1, TARDBP, FUS y C9orf72. También se han identificado otros genes causantes que son extremadamente raros. Estos hallazgos representan hitos muy relevantes en el mundo de la ELA porque nos informan sobre importantísimas pistas como por ejemplo, la forma en que las neuronas se dañan en la ELA y cómo se produce el avance de la enfermedad en todos y cada uno de los tipos de enfermedad.
La colaboración Internacional, la dedicación de los clínicos y los investigadores, y el compromiso de las personas con ELA han contribuido a que el Proyecto MinE vierta de forma continuada nuevos hallazgos y descubrimientos para la comunidad científica, tales como DNAJC7. Nuestro aumento en la capacidad de analizar estas enormes bases de datos está reportándonos aún más capacidad de comprensión sobre la biología de la ELA, lo que nos conducirá, sin duda, a futuros tratamientos.
En varias de las ponencias se han presentado variantes estructurales (variación en la estructura del cromosoma de un organismo) en genes asociados con el desarrollo de la ELA, que pueden impactar sobre la supervivencia o actuar como biomarcadores de la enfermedad:
– Asociación entre la variante estructural poli-T en el gen SCAF4 y la ELA.
– Una variante estructural intrónica dentro del gen stathmina 2 (STMN2) impacta sobre la duración de la enfermedad en la ELA
– La correlación entre la supervivencia en distintas variantes de SOD1 en una cohorte global de ELA identifica variantes variantes con un fuerte efecto en el pronóstico de la enfermedad
Las personas con ELA Familiar son más propensas a desarrollar la enfermedad a edades más juveniles que los casos denominados esporádicos debido a las variantes genéticas mendelianas que disminuyen la edad de inicio de la enfermedad. Puesto que en el momento actual se están desarrollando terapias génicas, y puesto que el 15% de las personas con ELA aparentemente esporádica portan algún tipo de variante genética mendeliana, los estudios genéticos es probable que se hagan más y más frecuentes independientemente de la existencia de una historia familiar conocida. Un grupo de investigación en Reino Unido (King´s College, Londres) ha buscado el modo de determinar la probabilidad de tener un resultado positivo en un estudio genético, dada la edad de inicio de la persona examinada.
Se ha visto cierta relación entre la ELA y otras enfermedades del espectro neuropsiquiátrico, como el trastorno bipolar o la esquizofrenia. Los grupos de Irlanda y Holanda han unido sus fuerzas y tamaño muestral para estudiar estas relaciones. Aproximadamente el 30% de la enge con la enfermedad experimenta cambios cognitivos y en el comportamiento, y estas enfermedades parece que aparecen de forma más común en familias que poseen historia previa de ELA.
Se han presentado mutaciones también en el gen GLT8D1 relacionadas con la ELA, Tobias Moll, a través del proyecto MinE.
