El profesor Isidre Ferrer desarrolla su labor de investigación al frente del Instituto de Neuropatología del Hospital de Bellvitge, ubicado en el Campus Bellvitge de la Universidad de Barcelona.
Su trabajo se focaliza, por un lado, sobre las enfermedades neurodegenerativas con depósitos de proteínas anormales, como el Alzheimer, taupatías, enfermedades priónicas, Parkinson y ELA, entre otras. Otro equipo está dedicado al estudio de nuevos biomarcadores para diagnóstico y pronóstico de diferentes tipos de demencias.
En cuanto a la ELA, el equipo del profesor Ferrer lleva a cabo una investigación aplicada en dos grandes ámbitos: el estudio de la patología molecular a partir de muestras recogidas en el Banco de Tejidos Neurológicos del Biobanco HUB-ICO-IDIBELL, con técnicas «ómicas» combinadas (transcriptómica, proteómica, metabolómica, lipidòmica) y análisis bioinformático de los resultados con el fin de identificar vías alteradas.
Y una segunda línea centrada en el estudio de biofluidos, líquido cefalorraquídeo y sangre para identificar nuevos biomarcadores de diagnóstico y de pronóstico de la ELA, importantes para el seguimiento de los enfermos y los ensayos clínicos con nuevos tratamientos.
En esta entrevista nos amplia estas líneas de investigación, en algunas de las cuales colabora estrechamente la Unidad Funcional de Enfermedades de Motoneurona del Hospital de Bellvitge.
- ¿Los avances en el conocimiento y abordaje de diferentes enfermedades neurodegenerativas ofrecen líneas de investigación comunes? ¿Enfermedades de motoneurona, como la ELA, se pueden beneficiar de la investigación en otras patologías como el Alzheimer, el Parkinson o las taupatías en las que trabaja actualmente su grupo?
Isidre Ferrer.- La respuesta es absolutamente afirmativa. Todas ellas son enfermedades que aparecen con la edad, que acumulan proteínas que se encuentran normalmente en nuestro organismo, pero que en un momento dado se pliegan de una manera anormal, se acumulan en las células o se expanden por el medio extracelular, y bloquean los sistemas que tiene nuestro organismo para deshacerse de las proteínas anormales, y que suponen la degeneración de distintas regiones del sistema nervioso específicas para cada enfermedad.
- En relación a los dos proyectos de investigación aplicada vinculados a la ELA, ¿qué resultados relevantes esperan obtener?
I.F.– De momento ya hemos obtenido resultados relevantes. Hemos identificado alteraciones en distintos sistemas en el asta anterior de la médula espinal, donde se encuentran las neuronas motoras vulnerables a la ELA. Por ejemplo, hay una respuesta inflamatoria importante que involucra a las células microgliales, pero también a las neuronas y a los astrocitos. Es decir, la respuesta inflamatoria es compleja con producción de distintas citoquinas y componentes del sistema inmunitario, y de los receptores de estas moléculas.
Otro ejemplo, existe una alteracion del citoesqueleto y de proteínas de ensamblaje que afecta a las relaciones entre las neuronas motoras y las neuronas colinérgicas que tienen efecto trófico sobre las neuronas motoras. Es decir, no sólo existe una alteración en la neurona motora, sino también una alteración de las neuronas que mantienen activas a las neuronas motoras.
Un tercer ejemplo, existen alteraciones moleculares en la corteza frontal en las personas con ELA que aparecen antes de que el paciente tenga síntomas clínicos de deterioro cognitivo; síntomas de deterioro cognitivo ocurren en una proporción alta de pacientes con ELA. Es decir, el conocimiento de que existan estas alteraciones antes de que se produzcan efectos clínicos implica un cierto grado de plasticidad o de adaptación del cerebro que supone un periodo de ventana terapéutica para poder efectuar tratamientos específicos años antes de que aparezca cualquier trastorno cognitivo.
- ¿Qué supone la aplicación de la combinación de tècnicas “òmicas”?
I.F.- La aplicación combinada de técnicas “ómicas” complejas permite analizar en un mismo individuo alteraciones de RNAs, proteínas, metabolitos y lípidos, para reconstruir luego un escenario patológico que comprende distintas etapas de deterioro y de sus efectos en el metabolismo del cerebro (y de cada una de las regiones del cerebro examinadas). Esto tiene implicaciones:
- No todas las regiones del cerebro responden del mismo modo; los cambios son diferentes en distintas regiones y áreas del cerebro y de la médula espinal.
- Los patrones se modifican dependiendo del estadio de la enfermedad.
- El conocimiento de esta heterogeneidad permitirá organizar tratamientos encaminados a alteraciones en una vía metabólica particular, en una zona concreta del sistema nervioso, y en un estadio determinado de la enfermedad.
- El estudio de las muestras depositadas en el Biobanc HUB-ICO-IDIBELL puede ser especialmente relevante en los avances qeu se consigan sobre la ELA?
I.F.- La donación generosa del sistema nervioso y de la médula espinal post-mortem de los pacientes con ELA y de otras patologías es fundamental para estudiar las enfermedades neurodegenerativas, ya que en su mayoría, éstas son propias del ser humano. Los modelos en ratones y otros animales, y los modelos celulares son fundamentales porque pueden ser manipulados y reproducen aspectos parciales de procesos patológicos, pero no son la enfermedad que ocurre en el ser humano.
Por este motivo, uno de los aspectos iniciados por el Instituto de Neuropatología fue desarrollar y gestionar un banco de tejidos nerviosos, no solo de ELA, sino de otras enfermedades y de personas sin alteraciones neurológicas. Esto es importante para conocer cómo cambia el cerebro con la edad, cuáles son sus alteraciones moleculares, y, finalmente, qué ocurre en enfermedades tan prevalentes como Alzheimer, Parkinson y ELA. Este modelo de banco fue organizándose en paralelo con otros bancos europeos en el programa BrainNet I y II: European Brain Bank Network. Posteriormente, se han ido constituyendo otros bancos de tejidos nerviosos en otros centros e instituciones en todo el país.
Los bancos no sólo recogen muestras post-mortem. También, muestras de líquidos biológicos como líquido cefalorraquídeo (LCR), sangre o plasma, y otras.
– En lo que hace referencia a la identificación de nuevos marcadores, ¿qué supone para el abordaje de la ELA disponer de estos nuevos biomarcadores de diagnóstico i pronóstico?
I.F.- Los biomarcadores son importantes para el diagnóstico y para el seguimiento de las enfermedades, ya sean neurológicas o no. En el caso de la ELA, son importantes pruebas complementarias biológicas de diagnóstico, junto a otras disponibles como serían los estudios neurofisiológicos, entre otros. También son importantes para monitorizar a los pacientes con el objetivo de conocer la evolución, el pronóstico y las respuestas que pueden tener al tratamiento. Buscar nuevos marcadores se explica por el hecho de que no existe un marcador universal, y la aproximación más eficaz es el estudio de varios biomarcadores más potentes y precisos.
- ¿Cómo se lleva a cabo el trabajo colaborativo con la Unidad de Motoneurona del Hospital de Bellvitge y la aplicación tècnica de sus resultados?
I.F.- Es un trabajo complementario que requiere la recolección de unos datos clínicos amplios y precisos para cada paciente, un estudio pormenorizado de la evolución, la extracción de líquido cefalorraquídeo y de sangre y su conservación óptima para investigación, el análisis e investigación sobre estas muestras, la correlación de los resultados con los datos clínicos, y finalmente la elección conjunta y su clasificación como biomarcador por parte de los responsables clínicos y de los investigadores de laboratorio.
- ¿Existe algún proyecto investigación en marcha o en preparación que considereespecialmente relevante en el ámbito de las enfermedades de motoneurona? Si es así ¿por qué?
I.F.- Además de lo comentado anteriormente en relación al estudio de los cambios moleculares sobre tejido, hay resultados por lo que se refiere a biomarcadores:
- En el LCR, se ha identificado un nuevo biomarcador, YKL40, que había sido ya investigado por nuestro grupo en otras enfermedades, y que tiene una aplicación práctica importante en la ELA. Este descubrimiento apareció publicado al mismo tiempo por otros investigadores en otro centro, y ello es una prueba de validación y de robustez. El biomarcador ya se ha incorporado al protocolo habitual de ELA en distintos países.
- También en el LCR, estamos finalizando la validación de un nuevo biomarcador que es útil por su especificidad de enfermedad. Además, ha permitido conocer aspectos de la patogenia de ELA.
- En sangre, se ha estudiado un perfil de biomarcador inflamatorio en ELA. Curiosamente, el perfil difiere completamente del encontrado en el tejido nervioso mencionado en los primeros apartados, y es característico de la sangre en la ELA. Ello es importante porque indica (o reivindica) que la ELA es una enfermedad sistémica (afecta a distintos sistemas además del sistema nervioso). Además, el perfil periférico mostrado en la sangre en la ELA principalmente facilita el paso de moléculas desde la sangre a otros tejidos.
Un aspecto fundamental es el diseño del programa de abordaje de ELA en nuestro centro. Este es el punto principal. Se trata de un programa en el que convergen diferentes aspectos y diferentes sectores de la población. Es un programa de colaboración en el que intervienen los pacientes, el equipo de salud (médicos, personal de enfermería, personal auxiliar y administrativo) de la unidad de ELA, los equipos médicos y de salud de patología respiratoria, alimentación (nutrición), digestivo, reumatología y rehabilitación, entre otros, del Hospital Universitario de Bellvitge, el soporte social y psicológico a pacientes y familiares que aporta la Fundación Miquel Valls con personal de apoyo, la donación generosa de muestras biológicas y el cuerpo de las personas fallecidas para proseguir con la investigación de la enfermedad, el banco de tejidos, las donaciones de fundaciones y sociedades que pueden apoyar aspectos puntuales, y el Laboratorio de Investigación de Neuropatología del hospital, actualmente localizado en la Universidad de Barcelona en el campus de Bellvitge.
Este cuerpo de actuación multidisciplinar se ve aumentado por las colaboraciones de neuropatología con distintos laboratorios de nuestro país y de otros, que permiten la utilización de técnicas y métodos más novedosos y avanzados.
También es importante, la pertenencia a CIBERNED, el Centro en Red de Investigación de Enfermedades Neurodegenerativas del Instituto Carlos III, que aporta una subvención anual y la posibilidad de actuación en proyectos de colaboración entre los miembros del CIBER.
En este contexto de programa, se desarrollan distintos proyectos puntuales que necesitan financiación específica.
- Y para concluir, ¿qué podemos esperar de la investigación sobre las enfermedades de motoneurona en los próximos años? ¿Cuáles son las líneas que están concentrando más interés o recursos en la comunidad científica?
I.F.- Esperamos la obtención de fármacos y de tratamientos que sean auténticamente curativos, o que supongan un avance en la detención o ralentización de la progresión de la enfermedad, y un aumento sustancial de la calidad de vida.
Más que una concentración de líneas, lo que se está realizando es una cierta “dispersión” o enfoques diferentes desde distintos campos que incluyen la medicina y la biología, pero también la física, las matemáticas, la robótica y la genética.
