La Dra. Mónica Povedano y el Dr. Alejandro Caravaca cierran el completo repaso de la TRICALS Masterclass 2026, celebrada el pasado mes de febrero en Ámsterdam (Países Bajos) con un tercer artículo que repasa el papel emergente de los oligonucleótidos; la visión de la industria sobre el desarrollo de terapias dirigidas; el reposicionamiento de fármacos y las terapias combinadas.
ASOs: ¿investigación o tratamiento?
Durante la masterclass se abordó el papel emergente de los oligonucleótidos antisentido (ASOs) y el debate sobre si su uso debe considerarse principalmente investigación o tratamiento, especialmente en el contexto de terapias ultrapersonalizadas. En algunos casos, estos abordajes se desarrollan para un único paciente (estudios n=1), planteando importantes retos metodológicos, regulatorios y éticos. Sin embargo, también existen experiencias en las que se han evaluado ASO en grupos más amplios de pacientes con mutaciones específicas, como los ensayos dirigidos a C9orf72, donde algunos programas, como Jacifusen, aunque no lograron demostrar eficacia clínica clara.
Desde la perspectiva de la industria, se identificaron varios desafíos estructurales en el desarrollo de terapias dirigidas: la complejidad genética de la enfermedad, la ausencia de una etiopatogenia completamente definida, la heterogeneidad clínica marcada de la ELA, así como las dificultades en el diseño de ensayos clínicos adecuados. Se destacó la necesidad de mejorar el diagnóstico precoz en formas familiares y avanzar en estrategias de estratificación de pacientes para seleccionar mejor a las poblaciones candidatas. Asimismo, uno de los principales interrogantes actuales es determinar cuándo un cambio en biomarcadores puede considerarse clínicamente relevante y puede traducirse en un beneficio real para el paciente, aspecto clave para la toma de decisiones regulatorias y el desarrollo futuro de terapias de precisión.
Desde la EMA no se ve claro el desarrollo sea fácil realizar una plataforma similar a la que impulsa la Fundación Lorem en EE.UU. y el Silence ALS: Platón para la creación y el desarrollo de antisense, terapias para pacientes con ultraformas de formación,ó en la Universidad de Columbia.
Los pacientes fueron interpelados sobre una posible posición proactiva para avanzar en ese sentido. La inversión para N=1 supone un gran riesgo para la industria, según explicaron sus representantes, por lo que se necesita consorcio.
Reposicionamiento de fármacos
Cuenta con ventajas, tales como conocer la toxicidad, los efectos adversos y la dosis adecuada. Además, puede saltarse la fase 1 ya veces la fase 2.
Si se consideran las combinaciones, debe tenerse en cuenta que en los ensayos actuales los pacientes toman riluzol, ya veces edaravone o nuedexta. En el ensayo de amylix ya se utilizaban combinaciones, por lo que existe efecto sinergia.
Se destaca la necesidad de demostrar la contribución individual de cada componente en una combinación terapéutica, así como evaluar posibles interacciones farmacológicas (DDI) y aspectos toxicológicos. Los diseños deben permitir demostrar el valor añadido de cada fármaco, lo que incrementa la complejidad del desarrollo clínico.
Perspectiva de la industria
Desde la industria se enfatizó que la ELA es una enfermedad multifactorial que probablemente requiere terapias combinadas dirigidas a múltiples vías biológicas, puesto que la monoterapia suele considerarse insuficiente para conseguir una modificación clínica significativa de la enfermedad.
También se mencionó que existen vías regulatorias claras por parte de agencias como FDA y EMA para el codesarrollo de nuevos compuestos, dado que la ELA cumple criterios de enfermedad grave y potencialmente mortal.
Se deben señalar barreras relacionadas con la propiedad intelectual y el riesgo de sustitución por genéricos, aspectos que limitan el interés inversor en estrategias de repurposing.
Se plantea que una aproximación eficiente puede consistir en diseños secuenciales:
• primero evaluar monoterapia
• posteriormente combinar tratamientos
Esto permite demostrar mejor la contribución específica de cada componente y optimizar su desarrollo clínico.
Uno de los mensajes centrales derivados de la TRICALS Masterclass es que el futuro del desarrollo terapéutico en la ELA probablemente pasará por terapias combinadas, pero su implementación requiere diseños de ensayo más sofisticados, la evidencia clara de contribución individual de los fármacos y estrategias reguladoras bien definidas.
