Entre los días 19 y 21 de febrero se ha celebrado en Amsterdam la TRICALS Masterclass, una reunión informal que ha reunido a 150 investigadores, pacientes, reguladores y representantes de la industria con el objetivo de reflexionar y debatir sobre los ensayos clínicos relacionados con la enfermedad.
La Dra. Mònica Povedano, jefe de la Unidad Funcional de Enfermedad de Motoneurona del Servicio de Neurología del Hospital de Bellvitge e investigadora del IDIBELL, ha presentado una comunicación en el encuentro, centrada precisamente en los estándares asistenciales y ensayos clínicos. La Dra. Povedano es miembro del Executive Board de TRICALS.
De forma global, en la masterclass se ha reflexionado sobre las fases preclínicas que han destinado grandes cantidades de dinero a modelos animales, como el de sod1, que aunque ha ayudado a entender la enfermedad no ha sido especialmente exitoso para testar fármacos. Se ha considerado el modelo de TDP43, que aborda la enfermedad como una proteinopatía, y cómo utilizar TDP 43 como biomarcador. Asimismo, se ha hablado del uso de organoides como modelo de enfermedad. Según la Dra. Povedano, todas estas propuestas “aportan beneficios y limitaciones, pero debemos tener en cuenta el fracaso de las fases 3 de ensayos en humanos, quizás por el mecanismo de acción del fármaco que no es el adecuado o la complejidad de lo heterogénea que es la enfermedad”.
A partir de esta heterogeneidad, se ha confirmado la necesidad de realizar ensayos clínicos fase 3 y de larga duración, como mínimo de un año, para medir cambios en la escala funcional, y de 18 meses si se desea considerar la supervivencia.
Al mismo tiempo, hay que considerar la importancia del biomarcador, que permitirá valorar la respuesta en un fase 2 (en función de la dosis). Los biomarcadores no sólo deben ser los neurofilamentos, o niveles de sonido1, sino que deben buscarse también marcadores electrofisiológicos de daño axonal, lo que llevó a discutir sobre los más adecuados: CMPA, CMAP scan, MUNE, MUNIX, o bien los de conectividad cerebral (EEG) de neuroneamus (RM) .
Por otra parte, se ha planteado generar resultados centrados en el paciente, en lo que realmente importa al paciente o que pide al fármaco, lo que a veces no es lo mismo que pide el clínico o evaluador.
Se ha discutido el porqué del paso de un fase 2 positivo a una fase 3 con resultados no favorables, aportando algunas posibles respuestas:
- Las diferencias entre los participantes de la fase 2 y la 3.
- La necesidad de contar con más pacientes, aumentando el poder estadístico gracias a más tiempo de reclutamiento.
- La heterogeneidad clínica, genética y biológica
Asimismo se han considerado otros aspectos:
- La importancia de los cuidados en unidades multidisciplinares, ya que impactan en el resultado del ensayo, tanto en la puntuación de la escala como en la supervivencia.
- El impacto de centralizar los trabajos en unidades de referencia, de forma que se limita el acceso de los pacientes, sesgando a la población a estudio.
- La importancia de los evaluadores clínicos, su formación a la hora de medir la respuesta.
También se ha hablado de la regulación en el acceso, de que un ensayo positivo tarda al menos dos años en Europa en convertirse en un fármaco y llegar al paciente.
Por su parte, la representante de la EMA ha enfatizado que deben diseñarse bien los estudios. protocolizarlos con guías de armonización y evaluarlos en función de las regiones donde se realizan los ensayos clínicos, atendiendo así a posibles sesgos poblacionales o asistenciales.
Por último, cabe destacar que se abordaron los cócteles farmacológicos, que ya se están utilizando en algunos ensayos para actuar sobre dianas terapéuticas. En este sentido, parece que la opción más aceptada es comprobar primero cómo actúa cada uno de los fármacos sobre la diana por separado y después estudiar las sinergias que pueden registrarse juntos.
Tal y como concluye la Dra. Povedano, «desde la unidad de enfermedad de motoneurona creemos que estas reuniones donde tienen cabida todas las partes, incluida la voz de los pacientes, permiten avanzar en la enfermedad».
