En el 24º Congreso de la Sociedad Europea de Hematología en junio de este año, se 
presentaron los resultados del ensayo clínico BELLINI, un ensayo a doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, para evaluar la eficacia y toxicidad de venetoclax , bortezomib y dexametasona en pacientes con mieloma refractarios al tratamiento estándar. Poco antes, en marzo, la FDA había interrumpido el estudio tras revisar los datos de seguridad. Se produjeron el doble de muertes en el grupo con venetoclax que en el grupo placebo [HR = 2,03 (IC95% 1,04-3,94)]. Sorprendentemente, el fármaco se mostró superior a placebo en otras variables como la tasa de respuesta, o la supervivencia libre de progresión.
El autor de una editorial que publica la revista The Lancet reflexiona sobre los riesgos y las limitaciones de las variables subrogadas en la evaluación de la eficacia de los fármacos durante su desarrollo. Los resultados de este ensayo proporcionan una lección importante, con implicaciones que van más allá del tratamiento del mieloma múltiple.
El desarrollo de medicamentos es caro, difícil, y arriesgado. Los ensayos promovidos por la industria suelen utilizar variables subrogadas para obtener resultados en un periodo razonable de tiempo dada la necesidad de proteger el capital de inversión y la vida de las patentes. En oncología, además, hay un incentivo evidente para los pacientes, investigadores y la propia industria farmacéutica para acelerar desarrollo de medicamentos. El estándar válido para probar la eficacia se expresa con la mejora de la supervivencia global. En el caso de medicamentos para satisfacer una necesidad médica no resuelta, se utilizan variables subrogadas de evaluación más inmediata, como la supervivencia libre de progresión o la tasa de respuesta. Puede que los resultados con estas variables no se correlacionen con los de la variable más «dura», es decir, la mortalidad global. El ensayo BELLINI es un ejemplo claro. Destacamos algunos mensajes:
- Hay que tener claro e informar a los pacientes que una mayor tasa de respuesta, una mayor intensidad de esta o un período más prolongado hasta la progresión de la enfermedad no implican necesariamente que un tratamiento alargue la vida.
- La supervivencia global no sólo depende de la eficacia de un tratamiento, sino también de su seguridad.
- El diseño de los ensayos clínicos sobre la eficacia de nuevos tratamiento es muy importante. Si el estudios BELLINI no hubiera tenido un grupo control, los resultados de la variable subrogada podrían haber sido interpretados favorablemente.
Hay otros ejemplos en la investigación con medicamentos. En el mieloma, el tratamiento con pembrolizumab se asoció con un aumento de las muertes en dos ensayos clínicos. En estos casos, a diferencia de venetoclax, no hubo indicios de eficacia.
¿Cómo, un medicamento que parece funcionar, puede provocar el doble de muertos?
Una explicación puede ser la inducción de lo que se llama agresividad biológica, cuando un fármaco tiene un efecto estimulante sobre las células malignas; esto da lugar a una forma más agresiva de la enfermedad con un peor pronóstico. Otra explicación es una toxicidad desconocida del fármaco.
Al final, lo que pasó con venetoclax podría pasar con cualquier medicamento, y en cualquier patología, y tiene implicaciones para las prioridades en investigación, el diseño de los ensayos clínicos, las decisiones reguladoras y la práctica clínica.
Como clínicos e investigadores, nuestro deber es recordar las limitaciones y los riesgos derivados de las variables subrogadas, sobre todo en enfermedades que incluyen estrategias terapéuticas complejas y además tienen repercusiones vitales para los pacientes.
