{"id":2295,"date":"2020-01-30T14:19:11","date_gmt":"2020-01-30T13:19:11","guid":{"rendered":"http:\/\/blogs.bellvitgehospital.cat\/aulaela\/?p=2295"},"modified":"2020-01-30T15:00:45","modified_gmt":"2020-01-30T14:00:45","slug":"neuro-inflamacio-nanoparticules-biomarcadors-i-terapia-genica-cada-vegada-mes-a-prop","status":"publish","type":"post","link":"http:\/\/blogs.bellvitgehospital.cat\/aulaela\/neuro-inflamacio-nanoparticules-biomarcadors-i-terapia-genica-cada-vegada-mes-a-prop\/","title":{"rendered":"(neuro) inflamaci\u00f3, nanopart\u00edcules, biomarcadors i ter\u00e0pia g\u00e8nica (cada vegada m\u00e9s a prop) per tancar (i II) el resum del Congr\u00e9s Mundial d’ELA"},"content":{"rendered":"

Alberto Garc\u00eda Redondo<\/em>, director del Laboratori d’Investigaci\u00f3 en ELA a la Unitat d’ELA de l’Hospital 12 d’Octubre de Madrid, ens ha fet un magn\u00edfic resum del m\u00e9s rellevant tractat al congr\u00e9s mundial d’ELA el passat mes de desembre a Perth, Austr\u00e0lia. A continuaci\u00f3, la segona i \u00faltima part d’aquest resum.<\/p>\n

\"\"<\/p>\n

Inflamaci\u00f3<\/strong><\/p>\n

Encara que l’ELA no \u00e9s una malaltia de el sistema immune, hi ha multitud d’evid\u00e8ncies en estudis cl\u00ednics en qu\u00e8 s’observen que els nivells d’alguns tipus de c\u00e8l\u00b7lules immunes en sang podrien jugar un paper en la velocitat en que progressa la malaltia.<\/p>\n

La neuroinflamaci\u00f3 s’observa de forma general en les malalties neurodegeneratives, inclosa l’ELA, i els estudis en models animals ens han mostrat el paper actiu de la glia (c\u00e8l\u00b7lules de suport i suport de les neurones) i de les pr\u00f2pies c\u00e8l\u00b7lules immunes, en el desenvolupament de l’ELA. En aquest proc\u00e9s neuroinflamatorio s’originen c\u00e8l\u00b7lules de la microglia i astr\u00f2cits en el sistema nervi\u00f3s central. Tots dos tipus de c\u00e8l\u00b7lules posseeixen propietats tant pro com antiinflamat\u00f2ries, el que significa que podrien tant oferir protecci\u00f3 contra el dany neuronal o provocar la seva destrucci\u00f3.<\/p>\n

Per exemple, els astr\u00f2cits s\u00f3n c\u00e8l\u00b7lules homeost\u00e0tiques clau (tenen la capacitat de mantenir l’estabilitat interna) que juguen en un nombre de papers de suport en el manteniment de l’medi en qu\u00e8 es troba el cervell. En l’ELA, els astr\u00f2cits canvien la forma i els patrons d’expressi\u00f3 molecular, i passen a actuar com a astr\u00f2cits activats o reactius. Aquests astr\u00f2cits en l’ELA perden les seves funcions “ben\u00e8fiques” i guanyen un paper m\u00e9s destructiu. A m\u00e9s, les interaccions entre les neurones motores i els astr\u00f2cits es troben en desequilibri en l’ELA.<\/p>\n

\"\"<\/p>\n

A la xerrada inaugural de la secci\u00f3 d’immunitat i inflamaci\u00f3, el Dr. K Yamanaka, de la Universitat de Nagoya al Jap\u00f3, ens va comentar com el model animal de SOD1 ens ha ajudat un munt a la comprensi\u00f3 de la relaci\u00f3 entre el sistema immune i la neuroinflamaci\u00f3 que afecta al progr\u00e9s de la malaltia.<\/p>\n

I com de forma molt efectiva, el grup del Dr. H Queck, de l’QIMRB a Brisbane, Austr\u00e0lia, reproduint les c\u00e8l\u00b7lules microglials en cultiu (in vitro) mitjan\u00e7ant la utilitzaci\u00f3 de c\u00e8l\u00b7lules pluripotencials de la sang de pacients amb ELA, pot utilitzar-com un model molt efectiu per examinar nous f\u00e0rmacs la diana siguin aquestes c\u00e8l\u00b7lules microglials.<\/p>\n

I, d’altra banda, com una nanopart\u00edcula nova fa possible l’arribada de ter\u00e0pies farmacol\u00f2giques travessant la complexa barrera hematoencef\u00e0lica per arribar a les regions afectes de el cervell i la medul\u00b7la espinal (les nanopart\u00edcules amb mol\u00e8cules molt petites, prou per creuar la BHE. Aquest treball el va presentar la Dra. A eL Wright, de la Universitat Macquarie de Sydney, Austr\u00e0lia.<\/p>\n

Biomarcadors<\/strong><\/p>\n

Com b\u00e9 sabem, no hi ha un examen diagn\u00f2stic espec\u00edfic en l’actualitat per a l’ELA. Aix\u00f2 \u00e9s degut a la seva relativament rara naturalesa (pel baix nombre de casos) i a la inespecifitat dels s\u00edmptomes (molt comuns en altres patologies, sobretot de tipus neuromuscular). Actualment es diagnostica per un m\u00e8tode exclusiu, pel qual els metges de descartar un ampli rang de malalties neurol\u00f2giques i musculars abans de confirmar un diagn\u00f2stic per l’ELA.<\/p>\n

Trobar un senzill m\u00e8tode indolor que afavor\u00eds un diagn\u00f2stic m\u00e9s f\u00e0cil i r\u00e0pid, milloraria tant l’efectivitat dels tractaments existents com dels resultats en els assajos cl\u00ednics. Tot aix\u00f2 requereix de la recerca de l’anomenat “biomarcador”, que \u00e9s una firma que es produeix per un canvi biol\u00f2gic en una malaltia espec\u00edfica (o un grup de malalties). S’han identificat alguns biomarcadors en l’ELA i s’estan estudiant per a la seva implementaci\u00f3 rutin\u00e0ria en els estudis cl\u00ednics.<\/p>\n

Una altra ra\u00f3 que potencia la recerca de biomarcadors seria aconseguir tra\u00e7ar la progressi\u00f3 de la malaltia. Actualment aquesta recerca se centra en l’estudi de les mesures de diverses mol\u00e8cules per comprovar com canvien al llarg de el progr\u00e9s de la malaltia, i si aquestes difereixen entre persones que tenen una progressi\u00f3 r\u00e0pida davant de persones amb progressi\u00f3 m\u00e9s lenta.<\/p>\n

Tot i aix\u00f2, a causa de l’absoluta abs\u00e8ncia de biomarcadors en l’actualitat, hi ha altres mesures funcionals que s’utilitzen a la cl\u00ednica de forma bastant habitual. Aquestes mesures, encara que ens informen de una manera o altra sobre com es produeix el progr\u00e9s de la malaltia, no s\u00f3n tan exactes i objectives com els biomarcadors.<\/p>\n

\"\"<\/p>\n

El professor Martin Turner, de el departament Nuffield de neuroci\u00e8ncies cl\u00edniques en la Universitat d’Oxford, Regne Unit, va oferir una xerrada plen\u00e0ria a l’inici de l’congr\u00e9s que tractava sobre el repte en la recerca de biomarcadors. Va tractar sobre els estudis m\u00e9s efectius a l’respecte, com s’est\u00e0 orientant la investigaci\u00f3 actualment en les modificacions de les prote\u00efnes i els ARNs, inclosos els microRNAs i altres modificadors de l’expressi\u00f3 g\u00e8nica. I, sobretot, va suggerir com els neurofilaments (en l\u00edquid cefaloraquidi “LCR” i en sang) estan comen\u00e7ant a donar senyals d’utilitat en l’estudi de la malaltia, tant en el seu diagn\u00f2stic, com en la progressi\u00f3 i en l’efectivitat dels tractaments . Aix\u00f2 s\u00ed, el seu trasllat a la cl\u00ednica habitual haur\u00e0 d’esperar encara uns anys.<\/p>\n

Ter\u00e0pia g\u00e8nica<\/strong><\/p>\n

Sembla que, PER FI, aquest tipus de ter\u00e0pies comencen a tenir resultats despr\u00e9s d’haver estat tan prometedores des de fa ja 30 anys. En l’actualitat hi ha 2 assaigs directament utilitzats en pacients amb ELA que porten mutacions en C9orf72 i en SOD1, dels que pr\u00f2ximament tindrem resultats segurament molt prometedors.<\/p>\n

Com ja hem comentat, hi ha un elevat nombre de gens que s’associen amb l’ELA, i aquest nombre va en increment continu en els \u00faltims anys. Els m\u00e9s comuns s\u00f3n SOD1, TARDBP (TDP-43), FUS i C9orf72. La soluci\u00f3 a les malalties causades per gens pot ser, per una banda, revertir el dany provocat per la prote\u00efna mutada produ\u00efda (en ocasions impossible) o directament revertir el defecte gen\u00e8tic d’una manera o altra, mitjan\u00e7ant TER\u00c0PIA G\u00c8NICA.<\/p>\n

Aquest tipus de ter\u00e0pia es dissenya per introduir material gen\u00e8tic a l’interior de les c\u00e8l\u00b7lules que ens permeti alterar com gens deficitaris o defectuosos treballen amb la finalitat de corregir les malalties gen\u00e8tiques que provoquen. S’espera que el seu efecte a el menys sigui l’alleujament o desaparici\u00f3 dels s\u00edmptomes i l’alentiment de el progr\u00e9s de l’ELA. A m\u00e9s, la ter\u00e0pia g\u00e8nica pot fins i tot prevenir la malaltia quan es troba un gen defectu\u00f3s i es tracta a el pacient en un estadi prou d’hora.<\/p>\n

Recentment, el gran grup de recerca de l’Hospital de l’King ‘s College a Londres, Regne Unit, es va embarcar en el primer estudi de ter\u00e0pia g\u00e8nica anomenat BIIB078 la diana espec\u00edfica \u00e9s el gen C9orf72, la causa m\u00e9s comuna d’ELA heredit\u00e0ria. El tractament sorgeix a partir d’una petita mol\u00e8cula d’ADN anomenada “oligonucle\u00f2tid antisentit” (ASO) que \u00e9s capa\u00e7 d’unir-se de forma selectiva a la zona mutant de C9orf72 i degradar els productes t\u00f2xics formats pel mateix. L’assaig cl\u00ednic en Fase I es troba actiu en aquest moment amb la finalitat d’estudiar el seu potencial en m\u00faltiples llocs dels EUA, Canad\u00e0 i Europa.<\/p>\n

L’objectiu \u00e9s reclutar fins a 80 pacients per provar la seguretat i la tolerabilitat d’aquest ASO, amb la finalitat de completar-lo en 2021. La primera dosi per al desenvolupament de l’estudi a l’Hospital de l’King ‘s College es va posar al setembre de 2019.<\/p>\n

D’altra banda, el Dr. Timothy Miller, de l’departmento de Neurologia, a la Facultat de Medicina de la Universitat de Washington a San Luis, Missouri, EUA, en representaci\u00f3 de l’empresa BIOGEN, va tractar l’estudi anomenat TOFERSEN. Sobre la seguretat, tolerabilitat, farmacocin\u00e8tica (el que el cos fa en el nostre interior quan ingerim un f\u00e0rmac en concret) i farmacodin\u00e0mica (efectes dels f\u00e0rmacs en els mecanismes de la seva acci\u00f3) de l’f\u00e0rmac en pacients amb ELA intervinguda pel gen SOD1. La ter\u00e0pia g\u00e8nica podria, si es comprova el seu \u00e8xit, silencia el gen SOD1 defectu\u00f3s que s’associa amb un 20% dels casos hereditaris d’ELA (un 2% de l’total dels casos d’ELA). Utilitzen igualment oligonucle\u00f2tids antisentit (ASOS) per interferir directament amb les instruccions defectuoses de el gen que d\u00f3na lloc a la prote\u00efna SOD1, paralitzant la seva producci\u00f3. L’assaig en FASE 3, “VALOR”, actualment s’ha posat en marxa i es troba en fase de reclutament (BIIB067).<\/p>\n

Finalment, i tenint en compte que aquest \u00e9s l’apartat m\u00e9s ressaltat en el present congr\u00e9s, en la sessi\u00f3 d'”estrat\u00e8gies terap\u00e8utiques pre-cl\u00edniques”, centrada en els estudis de ter\u00e0pies en models animals (fonamentalment en els de ratol\u00ed), s’ha tractat de l’\u00fas de microRNAs (la funci\u00f3 \u00e9s la regulaci\u00f3 de l’expressi\u00f3 gen\u00e8tica de grups de gens) per dirigir-se a la prote\u00efna ATXN2 com a ter\u00e0pia g\u00e8nica en l’ELA espor\u00e0dica (en l’ELA no heredit\u00e0ria, que \u00e9s la major part dels casos, un 90-95% de pacients). Aquest gen \u00e9s, actualment, l’\u00fanic factor de risc confirmat per patir ELA, i \u00e9s d’origen gen\u00e8tic. Aix\u00ed que el seu estudi i funcionalitat donar\u00e0 molt d’entendre en els mecanismes etiopatog\u00e8nics de l’ELA en els propers anys.<\/p>\n

Comparteix aix\u00f2:<\/h3>