{"id":2275,"date":"2020-01-22T15:08:28","date_gmt":"2020-01-22T14:08:28","guid":{"rendered":"http:\/\/blogs.bellvitgehospital.cat\/aulaela\/?p=2275"},"modified":"2020-01-22T15:16:07","modified_gmt":"2020-01-22T14:16:07","slug":"modelizacion-retrovirus-y-genetica-sumamos-un-nuevo-resumen-de-lo-mas-destacado-del-simposio-internacional-de-ela-i","status":"publish","type":"post","link":"http:\/\/blogs.bellvitgehospital.cat\/aulaela\/modelizacion-retrovirus-y-genetica-sumamos-un-nuevo-resumen-de-lo-mas-destacado-del-simposio-internacional-de-ela-i\/","title":{"rendered":"Modelizaci\u00f3n, retrovirus y gen\u00e9tica, sumamos un nuevo resumen de lo m\u00e1s destacado del Simposio Internacional de ELA (I)"},"content":{"rendered":"

Alberto Garc\u00eda Redondo<\/strong>, es el director del Laboratorio de Investigaci\u00f3n en ELA en la Unidad de ELA del Hospital 12 de Octubre de Madrid<\/a>.<\/p>\n

Como todos los a\u00f1os, la Dra. M\u00f3nica Povedano, coordinadora de la Unidad Funcional de Motoneurona del Hospital Universitario de Bellvitge,\u00a0 y yo compartimos los d\u00edas del congreso internacional de ELA donde nos juntamos con compa\u00f1eros de todo el mundo con los que colaboramos y, adem\u00e1s, es el momento y el lugar de ponernos al d\u00eda de todos los avances cient\u00edficos y t\u00e9cnicos relacionados con la enfermedad.<\/p>\n

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Cada a\u00f1o, el n\u00famero de avances es impresionante, y a continuaci\u00f3n voy a intentar resumiros un peque\u00f1o esquema de lo que me ha resultado m\u00e1s interesante desde el prisma que tenemos en ciencia m\u00e1s b\u00e1sica y traslacional, es decir, la ciencia mediante la que pretendemos comprender las causas, los porqu\u00e9s, c\u00f3mo avanza la enfermedad y, sobre todo, intentar descubrir dianas farmac\u00e9uticas que nos lleven al hallazgo de nuevos tratamientos.<\/p>\n

Modelizando la enfermedad<\/strong><\/p>\n

Con la finalidad de comprender que pasa en la ELA, los investigadores necesitamos estudiar algo que, en todos los sentidos y con todas las intenciones, mimetice la biolog\u00eda de la enfermedad. Idealmente ese \u201calgo\u201d tiene que estar disponible, ser tangible, accesible y que de lugar a suficiente n\u00famero de muestras que cualquier hallazgo pueda ser reproducible y confirmado por cualquier laboratorio (esta es la esencia del m\u00e9todo cient\u00edfico).<\/p>\n

Actualmente no hay modo de ver todas las complejas interacciones que se producen en la ELA. Por ejemplo, observar la biolog\u00eda de las neuronas motoras en personas vivas es imposible, y para eso los investigadores necesitamos los modelos de enfermedad.<\/p>\n

Por regla general existen tres tipos de modelos que se utilizan en la investigaci\u00f3n en ELA:<\/p>\n

– Modelos \u201cin vitro\u201d (que significa \u201cen el vidrio\u201d): que son c\u00e9lulas aisladas en una placa de cultivo en el laboratorio. Los m\u00e1s utilizados hoy d\u00eda son las c\u00e9lulas madre pluripotentes inducidas (iPSCs \u2013 induced pluripotent stem cells). Y corresponden con c\u00e9lulas extra\u00eddas de la piel de personas con ELA que se transforman en el laboratorio en pluripotentes \u2013 c\u00e9lulas con el potencial de transformarse en diferentes tipos celulares, incluidas las neuronas motoras.<\/p>\n

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–\u00a0 Modelos \u201cin vivo\u201d (que significa \u201cdentro de lo vivo\u201d): que son seres vivos, siendo los m\u00e1s utilizados el pez cebra, la mosca de la fruta, los gusanos o los ratones.<\/p>\n

–\u00a0 Modelos \u201cin silico\u201d (que significa \u201cdentro de microchips\u201d): siendo los menos comunes en la actualidad, aunque en ocasiones pueden sustituir los modelos previamente mencionados (ante todo por las cuestiones de tipo \u00e9tico) se utilizan para el desarrollo de simulaci\u00f3n por ordenador.<\/p>\n

El profesor Bradley Turner, de la Universidad de Melbourne (Australia) present\u00f3 este tema \u201cModelos de rat\u00f3n en ELA \u2013 pasado, presente y futuro\u201d. Incluso cuando se han desarrollado importantes avances actualmente en el desarrollo de modelos de c\u00e9lulas pluripotentes inducidas (iPSC) de ELA, los modelos animales y, en particular los ratones, ofrecen herramientas muy \u00fatiles para el estudio de la progresi\u00f3n de la enfermedad, as\u00ed como para probar nuevas terapias potencialmente \u00fatiles en ELA.<\/p>\n

En los 25 a\u00f1os que han transcurrido desde la generaci\u00f3n del primer modelo de rat\u00f3n de ELA (SOD1), y a pesar de sus limitaciones en la predicci\u00f3n de la efectividad de los f\u00e1rmacos para la ELA, hasta la fecha el modelo de SOD1 ha dado lugar a muy importantes descubrimientos en relaci\u00f3n con los mecanismos clave de la enfermedad. En la \u00faltima d\u00e9cada, se han desarrollado modelos de rat\u00f3n m\u00e1s diversos, basados en las causas gen\u00e9ticas m\u00e1s importantes de la ELA humana: TDP-43, FUS y C9orf72. El profesor Turner coment\u00f3 cu\u00e1les eran las fortalezas, limitaciones y potenciales de cada uno de los modelos de rat\u00f3n existentes en ELA, con particular \u00e9nfasis en la relevancia y capacidad de traslaci\u00f3n a la enfermedad humana.<\/p>\n

Por otro lado, y de forma muy interesante, un grupo de California en EE.UU. (Verge Genomics) representado por la Dra. irene Choi, mostr\u00f3 c\u00f3mo utilizando \u201cmachine learning\u201d (aprendizaje de m\u00e1quina) que comprende algoritmos y modelos estad\u00edsticos, consiguen, mediante esta modelizaci\u00f3n o simulaci\u00f3n inform\u00e1tica, acelerar el descubrimiento de f\u00e1rmacos relacionados con dianas de inter\u00e9s. As\u00ed seleccionan de entre los f\u00e1rmacos conocidos en el mundo, aquellos que pueden ser interesantes en una diana espec\u00edfica de la ELA, eliminando los que puedan generar algo de toxicidad, y seleccionando los que interaccionen mejor (mediante complejos algoritmos relacionados con las estructuras moleculares) con la diana proteica seleccionada.<\/p>\n

Retrovirus<\/strong><\/p>\n

Algunas evidencias sugieren que los retrovirus end\u00f3genos humanos (HERVs \u2013 Human Edongenous Retroviruses) pueden estar implicados en la ELA. End\u00f3geno quiere decir \u201cdentro del cuerpo\u201d, pues los HERVs son genes que se encuentran en nuestro propio genoma. Nuestro genoma contiene todo nuestro material gen\u00e9tico, en forma de ADN, y se almacena en el n\u00facleo de todas las c\u00e9lulas de nuestro cuerpo. Concretamente HERV-K se ha ligado de forma directa con la ELA y se ha encontrado en tejido cerebral de pacientes con la enfermedad.<\/p>\n

Durante mucho tiempo, se cre\u00eda que los HERVs son \u201cvirus f\u00f3siles\u201d o ADN \u201cbasura\u201d, producidos de forma inactiva debido a que son defectuosos o est\u00e1n mutados tras el paso de generaci\u00f3n tras generaci\u00f3n durante millones de a\u00f1os. Forman parte del 5-8 % del total del genoma humano, y cada vez existen mayor n\u00famero de evidencias que sugieren que no son inactivos.<\/p>\n

Los HERVs contienen un tipo de genes llamados retrotransposones que pueden \u201csaltar\u201d de una parte a otra del genoma. Contienen ADN y utilizan un mecanismo de \u201ccorta-pega\u201d que les capacita para integrarse a s\u00ed mismos en un lugar distinto del genoma de donde part\u00edan. En el proceso de la transcripci\u00f3n, las secuencias de ADN viral se convierten en ARN, una versi\u00f3n m\u00e1s peque\u00f1a del c\u00f3digo gen\u00e9tico que, en c\u00e9lulas normales, codifica por prote\u00ednas que dan lugar a los ladrillos utilizados en la edificaci\u00f3n de nuestro organismo. En las c\u00e9lulas infectadas por virus, el ARN sale del n\u00facleo al citoplasma. Utilizando un enzima llamado transcriptasa reversa, este ARN procedente de la secuencia v\u00edrica se copia para dar lugar a secuencias de ADN id\u00e9nticas, y as\u00ed, regresa de nuevo al n\u00facleo y \u201cse pega\u201d de vuelta en el genoma cerca de otro gen. Esto puede dar lugar a enfermedad si se copian y pegan demasiadas copias del gen.<\/p>\n

La propuesta es el uso de terapias antirretrovirales, que pueden posibilitar paralizar la formaci\u00f3n de prote\u00ednas mal estructuradas debido a los defectos gen\u00e9ticos provocados por la trasposici\u00f3n del retrovirus end\u00f3geno.<\/p>\n

\u201cInvestigando el papel de los retrovirus end\u00f3genos en la ELA\u201d fue el t\u00edtulo de la charla que nos ofreci\u00f3 el Dr. Avindra Nath, del Instituto Nacional de Enfermedades Neurol\u00f3gicas e Ictus, perteneciente al Ministerio de Sanidad Americano en Bethesda, Maryland, EE.UU., que abri\u00f3 la sesi\u00f3n dedicada a \u201cBiolog\u00eda Celular y Patolog\u00eda Humana\u201d. De este modo trat\u00f3 la activaci\u00f3n de HERV-K y c\u00f3mo se est\u00e1n desarrollando estrategias para bloquear la \u00fanica enzima codificada por el virus, desarrollando mol\u00e9culas antisentido para bloquear la expresi\u00f3n de la prote\u00edna y que se han desarrollado dos ensayos cl\u00ednicos que investigan el efecto de los f\u00e1rmacos antirretrovirales disponibles en la actualidad sobre HERV-K.<\/p>\n

Por otro lado, la Dra. Haiyan An, de la Universidad de Cardiff, en el Reino Unido, present\u00f3 su trabajo sobre \u201cLa respuesta de un antirretroviral como disparador de la proteinopat\u00eda FUS\u201d. Proteinopat\u00eda es cualquier enfermedad, particularmente enfermedad neurodegenerativa, causada por una prote\u00edna malformada. FUS mutante, que es responsable de aproximadamente el 5% de los casos de ELA hereditaria, se encuentra en el citoplasma donde se agrega (forma ac\u00famulos de prote\u00edna establemente unidas) lo que da lugar al inicio de la proteinopat\u00eda FUS. Este grupo de investigadores del Reino Unido esperan encontrar los procesos y\/o mol\u00e9culas que generan el inicio de esa agregaci\u00f3n, dando lugar a los agregados persistentes que contienen el mutante FUS, y parece que lo est\u00e1n relacionando con los retrovirus.<\/p>\n

Gen\u00e9tica<\/strong><\/p>\n

Aproximadamente entre el 5 y el 10% de las personas que tienen ELA poseen una historia familiar de la enfermedad, conocida como ELA Familiar, o hereditaria. La causa de esta ELA de origen hereditario se encuentra en el c\u00f3digo gen\u00e9tico que porta las instrucciones que fabrican cada prote\u00edna de nuestro cuerpo. Este error puede ser traspasado de padres a hijos.<\/p>\n

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Existe un n\u00famero creciente de genes que se asocian con la ELA. Los m\u00e1s comunes son estos: SOD1, TARDBP, FUS y C9orf72. Tambi\u00e9n se han identificado otros genes causantes que son extremadamente raros. Estos hallazgos representan hitos muy relevantes en el mundo de la ELA porque nos informan sobre important\u00edsimas pistas como por ejemplo, la forma en que las neuronas se da\u00f1an en la ELA y c\u00f3mo se produce el avance de la enfermedad en todos y cada uno de los tipos de enfermedad.<\/p>\n

La colaboraci\u00f3n Internacional, la dedicaci\u00f3n de los cl\u00ednicos y los investigadores, y el compromiso de las personas con ELA han contribuido a que el Proyecto MinE vierta de forma continuada nuevos hallazgos y descubrimientos para la comunidad cient\u00edfica, tales como DNAJC7. Nuestro aumento en la capacidad de analizar estas enormes bases de datos est\u00e1 report\u00e1ndonos a\u00fan m\u00e1s capacidad de comprensi\u00f3n sobre la biolog\u00eda de la ELA, lo que nos conducir\u00e1, sin duda, a futuros tratamientos.<\/p>\n

En varias de las ponencias se han presentado variantes estructurales (variaci\u00f3n en la estructura del cromosoma de un organismo) en genes asociados con el desarrollo de la ELA, que pueden impactar sobre la supervivencia o actuar como biomarcadores de la enfermedad:<\/p>\n

–\u00a0 Asociaci\u00f3n entre la variante estructural poli-T en el gen SCAF4 \u00a0y la ELA.<\/p>\n

–\u00a0 Una variante estructural intr\u00f3nica dentro del gen stathmina 2 (STMN2) impacta sobre la duraci\u00f3n de la enfermedad en la ELA<\/p>\n

–\u00a0 La correlaci\u00f3n entre la supervivencia en distintas variantes de SOD1 en una cohorte global de ELA identifica variantes variantes con un fuerte efecto en el pron\u00f3stico de la enfermedad<\/p>\n

Las personas con ELA Familiar son m\u00e1s propensas a desarrollar la enfermedad a edades m\u00e1s juveniles que los casos denominados espor\u00e1dicos debido a las variantes gen\u00e9ticas mendelianas que disminuyen la edad de inicio de la enfermedad. Puesto que en el momento actual se est\u00e1n desarrollando terapias g\u00e9nicas, y puesto que el 15% de las personas con ELA aparentemente espor\u00e1dica portan alg\u00fan tipo de variante gen\u00e9tica mendeliana, los estudios gen\u00e9ticos es probable que se hagan m\u00e1s y m\u00e1s frecuentes independientemente de la existencia de una historia familiar conocida. Un grupo de investigaci\u00f3n en Reino Unido (King\u00b4s College, Londres) ha buscado el modo de determinar la probabilidad de tener un resultado positivo en un estudio gen\u00e9tico, dada la edad de inicio de la persona examinada.<\/p>\n

Se ha visto cierta relaci\u00f3n entre la ELA y otras enfermedades del espectro neuropsiqui\u00e1trico, como el trastorno bipolar o la esquizofrenia. Los grupos de Irlanda y Holanda han unido sus fuerzas y tama\u00f1o muestral para estudiar estas relaciones. Aproximadamente el 30% de la enge con la enfermedad experimenta cambios cognitivos y en el comportamiento, y estas enfermedades parece que aparecen de forma m\u00e1s com\u00fan en familias que poseen historia previa de ELA.<\/p>\n

Se han presentado mutaciones tambi\u00e9n en el gen GLT8D1 relacionadas con la ELA, Tobias Moll, a trav\u00e9s del proyecto MinE.<\/p>\n

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