{"id":2265,"date":"2020-01-22T13:58:04","date_gmt":"2020-01-22T12:58:04","guid":{"rendered":"http:\/\/blogs.bellvitgehospital.cat\/aulaela\/?p=2265"},"modified":"2020-01-22T15:02:15","modified_gmt":"2020-01-22T14:02:15","slug":"modelitzacio-retrovirus-i-genetica-sumem-un-nou-resum-del-mes-destacat-del-simposi-internacional-dela","status":"publish","type":"post","link":"http:\/\/blogs.bellvitgehospital.cat\/aulaela\/modelitzacio-retrovirus-i-genetica-sumem-un-nou-resum-del-mes-destacat-del-simposi-internacional-dela\/","title":{"rendered":"Modelitzaci\u00f3, retrovirus i gen\u00e8tica, sumem un nou resum del m\u00e9s destacat del Simposi Internacional d’ELA (I)"},"content":{"rendered":"

Alberto Garc\u00eda Redondo<\/strong> \u00e9s el director del Laboratori d’Investigaci\u00f3 en ELA a la Unitat d’ELA de l’Hospital 12 d’Octubre de Madrid.<\/a><\/p>\n

Com tots els anys, vaig compartir amb la Dra. M\u00f2nica Povedano, responsable de la Unitat Funcional de Motoneurona de l’Hospital Universitari de Bellvitge, els dies del congr\u00e9s internacional d’ELA a Perth el passat mes de desembre. All\u00e0 ens ajuntem amb companys de tot el m\u00f3n amb els quals col\u00b7laborem i, a m\u00e9s, \u00e9s el moment i el lloc de posar-nos al dia de tots els aven\u00e7os cient\u00edfics i t\u00e8cnics relacionats amb la malaltia.<\/p>\n

Cada any, el nombre d’aven\u00e7os \u00e9s impressionant, i a continuaci\u00f3 intentar\u00e9 resumir un petit esquema del que m’ha resultat m\u00e9s interessant des del prisma que tenim en ci\u00e8ncia m\u00e9s b\u00e0sica i translacional, \u00e9s a dir, la ci\u00e8ncia mitjan\u00e7ant la qual pretenem comprendre les causes, els perqu\u00e8s, com avan\u00e7a la malaltia i, sobretot, intentar descobrir dianes farmac\u00e8utiques que ens portin a la troballa de nous tractaments.<\/p>\n

\"\"<\/p>\n

Modelitzant la malaltia<\/strong><\/p>\n

Amb la finalitat de comprendre que passa en l’ELA, els investigadors necessitem estudiar alguna cosa que, en tots els sentits i amb totes les intencions, mimetitzi la biologia de la malaltia. Idealment aquesta “alguna cosa” ha d’estar disponible, ser tangible, accessible i ha de donar lloc a prou nombre de mostres perqu\u00e8 qualsevol troballa pugui ser reprodu\u00efble i confirmat per qualsevol laboratori (aquesta \u00e9s l’ess\u00e8ncia de l’m\u00e8tode cient\u00edfic).<\/p>\n

Actualment no hi ha manera de veure totes les complexes interaccions que es produeixen en l’ELA. Per exemple, observar la biologia de les neurones motores en persones vives \u00e9s impossible, i per aix\u00f2 els investigadors necessitem els models de malaltia.<\/p>\n

Per regla general hi ha tres tipus de models que s’utilitzen en la investigaci\u00f3 en ELA:<\/p>\n

– Models “in vitro” (que significa “en el vidre”): que s\u00f3n c\u00e8l\u00b7lules a\u00efllades en una placa de cultiu al laboratori. Els m\u00e9s utilitzats avui dia s\u00f3n les c\u00e8l\u00b7lules mare pluripotents indu\u00efdes (iPSCs – induced pluripotent stem cells). I corresponen amb c\u00e8l\u00b7lules extretes de la pell de persones amb ELA que es transformen en el laboratori en pluripotents – c\u00e8l\u00b7lules amb el potencial de transformar-se en diferents tipus cel\u00b7lulars, incloses les neurones motores.<\/p>\n

\"\"<\/p>\n

– Models “in vivo” (que significa “dins del que viu”): que s\u00f3n \u00e9ssers vius, sent els m\u00e9s utilitzats el peix zebra, la mosca de la fruita, els cucs o els ratolins.<\/p>\n

– Models “in silico” (que significa “dins de microxips”): sent els menys comuns en l’actualitat, encara que en ocasions poden substituir els models pr\u00e8viament esmentats (abans de res per les q\u00fcestions de tipus \u00e8tic) s’utilitzen per al desenvolupament de simulaci\u00f3 per ordinador.<\/p>\n

El professor Bradley Turner, de la Universitat de Melbourne (Austr\u00e0lia) va presentar aquest tema “Models de ratol\u00ed en ELA – passat, present i futur”. Fins i tot quan s’han desenvolupat importants aven\u00e7os actualment en el desenvolupament de models de c\u00e8l\u00b7lules pluripotents indu\u00efdes (iPSC) d’ELA, els models animals i, en particular els ratolins, ofereixen eines molt \u00fatils per a l’estudi de la progressi\u00f3 de la malaltia, aix\u00ed com per provar noves ter\u00e0pies potencialment \u00fatils en ELA.<\/p>\n

En els 25 anys que han transcorregut des de la generaci\u00f3 del primer model de ratol\u00ed d’ELA (SOD1), i malgrat les seves limitacions en la predicci\u00f3 de l’efectivitat dels f\u00e0rmacs per l’ELA, fins a la data el model de SOD1 ha donat lloc a molt importants descobriments en relaci\u00f3 amb els mecanismes clau de la malaltia. En l’\u00faltima d\u00e8cada, s’han desenvolupat models de ratol\u00ed m\u00e9s diversos, basats en les causes gen\u00e8tiques m\u00e9s importants de l’ELA humana: TDP-43, FUS i C9orf72. El professor Turner va comentar quines eren les fortaleses, limitacions i potencials de cada un dels models de ratol\u00ed existents en ELA, amb particular \u00e8mfasi en la rellev\u00e0ncia i capacitat de translaci\u00f3 a la malaltia humana.<\/p>\n

D’altra banda, i de forma molt interessant, un grup de Calif\u00f2rnia als EUA (Verge Genomics) representat per la Dra. Irene Choi, va mostrar com utilitzant “machine learning” (aprenentatge de m\u00e0quina) que compr\u00e8n algoritmes i models estad\u00edstics, aconsegueixen, mitjan\u00e7ant aquesta modelitzaci\u00f3 o simulaci\u00f3 inform\u00e0tica, accelerar el descobriment de f\u00e0rmacs relacionats amb dianes d’inter\u00e8s . Aix\u00ed seleccionen d’entre els f\u00e0rmacs coneguts en el m\u00f3n, aquells que poden ser interessants en una diana espec\u00edfica de l’ELA, eliminant els que puguin generar una mica de toxicitat, i seleccionant els que interaccionen millor (mitjan\u00e7ant complexos algoritmes relacionats amb les estructures moleculars) amb la diana proteica seleccionada.<\/p>\n

Retrovirus<\/strong><\/p>\n

Algunes evid\u00e8ncies suggereixen que els retrovirus end\u00f2gens humans (HERVs – Human Edongenous Retroviruses) poden estar implicats en l’ELA. Endogen vol dir “dins de el cos”, ja que els HERVs s\u00f3n gens que es troben al nostre propi genoma. El nostre genoma cont\u00e9 tot el nostre material gen\u00e8tic, en forma d’ADN, i s’emmagatzema en el nucli de totes les c\u00e8l\u00b7lules del nostre cos. Concretament HERV-K s’ha lligat de manera directa amb l’ELA i s’ha trobat en teixit cerebral de pacients amb la malaltia.<\/p>\n

Durant molt de temps, es creia que els HERVs s\u00f3n “virus f\u00f2ssils” o ADN “escombraries”, produ\u00efts de forma inactiva a causa de que s\u00f3n defectuosos o estan mutats despr\u00e9s del pas de generaci\u00f3 rere generaci\u00f3 durant milions d’anys. Formen part de l’5-8% de l’total de l’genoma hum\u00e0, i cada vegada hi ha major nombre d’evid\u00e8ncies que suggereixen que no s\u00f3n inactius.<\/p>\n

Els HERVs contenen un tipus de gens anomenats retrotransposons que poden “saltar” d’una part a una altra de l’genoma. Contenen ADN i utilitzen un mecanisme de “curta-pega” que els capacita per integrar-se a si mateixos en un lloc diferent de l’genoma d’on partien. En el proc\u00e9s de la transcripci\u00f3, les seq\u00fc\u00e8ncies d’ADN viral es converteixen en ARN, una versi\u00f3 m\u00e9s petita de el codi gen\u00e8tic que, en c\u00e8l\u00b7lules normals, codifica per prote\u00efnes que donen lloc als maons utilitzats en l’edificaci\u00f3 del nostre organisme. En les c\u00e8l\u00b7lules infectades per virus, l’ARN surt de l’nucli a citoplasma. Utilitzant un enzim anomenat transcriptasa reversa, aquest ARN procedent de la seq\u00fc\u00e8ncia v\u00edrica es copia per donar lloc a seq\u00fc\u00e8ncies d’ADN id\u00e8ntiques, i aix\u00ed, torna de nou a l’nucli i “s’enganxa” de tornada en el genoma prop d’un altre gen. Aix\u00f2 pot donar lloc a malaltia si es copien i peguen massa c\u00f2pies de gen.<\/p>\n

La proposta \u00e9s l’\u00fas de ter\u00e0pies antiretrovirals, que poden possibilitar paralitzar la formaci\u00f3 de prote\u00efnes mal estructurades causa dels defectes gen\u00e8tics provocats per la transposici\u00f3 de l’retrovirus endogen.<\/p>\n

“Investigant el paper dels retrovirus end\u00f2gens en l’ELA” va ser el t\u00edtol de la xerrada que ens va oferir el Dr. Avindra Nath, de l’Institut Nacional de Malalties Neurol\u00f2giques i Ictus, pertanyent a el Ministeri de Sanitat Americ\u00e0 a Bethesda, Maryland, EUA ., que va obrir la sessi\u00f3 dedicada a “Biologia Cel\u00b7lular i Patologia Humana”. D’aquesta manera va tractar l’activaci\u00f3 de HERV-K i com s’estan desenvolupant estrat\u00e8gies per bloquejar l’\u00fanica enzim codificat pel virus, desenvolupant mol\u00e8cules antisentit per bloquejar l’expressi\u00f3 de la prote\u00efna i que s’han desenvolupat dos assajos cl\u00ednics que investiguen l’efecte dels f\u00e0rmacs antiretrovirals disponibles en l’actualitat sobre HERV-K.<\/p>\n

D’altra banda, la Dra. Haiya An, de la Universitat de Cardiff, al Regne Unit, va presentar el seu treball sobre “La resposta d’un antiretroviral com a disparador de la proteinopat\u00eda FUS”. Proteinopat\u00eda \u00e9s qualsevol malaltia, particularment malaltia neurodegenerativa, causada per una prote\u00efna malformada. FUS mutant, que \u00e9s responsable d’aproximadament el 5% dels casos d’ELA heredit\u00e0ria, es troba en el citoplasma on s’agrega (forma acumulacions de prote\u00efna establement unides) el que d\u00f3na lloc a l’inici de la proteinopat\u00eda FUS. Aquest grup d’investigadors del Regne Unit esperen trobar els processos i \/ o mol\u00e8cules que generen l’inici d’aquesta agregaci\u00f3, donant lloc als agregats persistents que contenen el mutant FUS, i sembla que ho estan relacionant amb els retrovirus.<\/p>\n

Gen\u00e8tica<\/strong><\/p>\n

Aproximadament entre el 5 i el 10% de les persones que tenen ELA posseeixen una hist\u00f2ria familiar de la malaltia, coneguda com ELA Familiar, o heredit\u00e0ria. La causa d’aquesta ELA d’origen hereditari es troba en el codi gen\u00e8tic que porta les instruccions que fabriquen cada prote\u00efna del nostre cos. Aquest error pot ser traspassat de pares a fills.
\nHi ha un nombre creixent de gens que s’associen amb l’ELA. Els m\u00e9s comuns s\u00f3n aquests: SOD1, TARDBP, FUS i C9orf72. Tamb\u00e9 s’han identificat altres gens causants que s\u00f3n extremadament rars. Aquestes troballes representen fites molt rellevants en el m\u00f3n de l’ELA perqu\u00e8 ens informen sobre important\u00edssimes pistes com per exemple, la forma en qu\u00e8 les neurones es fan malb\u00e9 en l’ELA i com es produeix l’avan\u00e7 de la malaltia en tots i cada un dels tipus de malaltia.<\/p>\n

\"\"<\/p>\n

La col\u00b7laboraci\u00f3 internacional, la dedicaci\u00f3 dels cl\u00ednics i els investigadors, i el comprom\u00eds de les persones amb ELA han contribu\u00eft al fet que el Projecte mini aboqui de forma continuada noves troballes i descobriments per a la comunitat cient\u00edfica, com ara DNAJC7. El nostre augment en la capacitat d’analitzar aquestes enormes bases de dades est\u00e0 reportant encara m\u00e9s capacitat de comprensi\u00f3 sobre la biologia de l’ELA, el que ens conduir\u00e0, sens dubte, a futurs tractaments.<\/p>\n

En diverses de les pon\u00e8ncies s’han presentat variants estructurals (variaci\u00f3 en l’estructura de l’cromosoma d’un organisme) en gens associats amb el desenvolupament de l’ELA, que poden impactar sobre la superviv\u00e8ncia o actuar com a biomarcadors de la malaltia:<\/p>\n

– Associaci\u00f3 entre la variant estructural poli-T en el gen SCAF4 i l’ELA.<\/p>\n

– Una variant estructural intr\u00f3nica dins el gen stathmina 2 (STMN2) impacta sobre la durada de la malaltia en l’ELA<\/p>\n

– La correlaci\u00f3 entre la superviv\u00e8ncia en diferents variants de SOD1 en una cohort global d’ELA identifica variants variants amb un fort efecte en el pron\u00f2stic de la malaltia
\nLes persones amb ELA Familiar s\u00f3n m\u00e9s propenses a desenvolupar la malaltia a edats m\u00e9s juvenils que els casos anomenats espor\u00e0dics causa de les variants gen\u00e8tiques mendelianes que disminueixen l’edat d’inici de la malaltia.<\/p>\n

Ja que en el moment actual s’estan desenvolupant ter\u00e0pies g\u00e8niques, i ja que el 15% de les persones amb ELA aparentment espor\u00e0dica porten algun tipus de variant gen\u00e8tica mendeliana, els estudis gen\u00e8tics \u00e9s probable que es facin m\u00e9s i m\u00e9s freq\u00fcents independentment de l’exist\u00e8ncia d’ una hist\u00f2ria familiar coneguda. Un grup de recerca al Regne Unit (King College, Londres) ha buscat la manera de determinar la probabilitat de tenir un resultat positiu en un estudi gen\u00e8tic, donada l’edat d’inici de la persona examinada.<\/p>\n

S’ha vist certa relaci\u00f3 entre l’ELA i altres malalties de l’espectre neuropsiqui\u00e0tric, com el trastorn bipolar o l’esquizofr\u00e8nia. Els grups d’Irlanda i Holanda han unit les seves forces i grand\u00e0ria de la mostra per estudiar aquestes relacions. Aproximadament el 30% de la Enge amb la malaltia experimenta canvis cognitius i en el comportament, i aquestes malalties sembla que apareixen de forma m\u00e9s comuna en fam\u00edlies que posseeixen hist\u00f2ria pr\u00e8via d’ELA.<\/p>\n

S’han presentat mutacions tamb\u00e9 en el gen GLT8D1 relacionades amb l’ELA, Tobias Moll, a trav\u00e9s del projecte Mini<\/p>\n

Comparteix aix\u00f2:<\/h3>