{"id":1793,"date":"2018-07-20T15:36:46","date_gmt":"2018-07-20T14:36:46","guid":{"rendered":"http:\/\/blogs.bellvitgehospital.cat\/aulaela\/?p=1793"},"modified":"2019-01-30T14:04:02","modified_gmt":"2019-01-30T13:04:02","slug":"encals-2018-con-las-terapias-genicas-en-el-punto-de-mira","status":"publish","type":"post","link":"http:\/\/blogs.bellvitgehospital.cat\/aulaela\/encals-2018-con-las-terapias-genicas-en-el-punto-de-mira\/","title":{"rendered":"ENCALS 2018: con las terapias g\u00e9nicas en el punto de mira"},"content":{"rendered":"

La Unidad Funcional de Enfermedades de Motoneurona del Hospital de Bellvitge ha participado en la reuni\u00f3n 2018 de la ENCALS<\/a>, celebrada el pasado mes de junio en Oxford, con la presentaci\u00f3n de trabajos epidemiol\u00f3gicos de la unidad, as\u00ed como de otros co laboratius con el IRB de Lleida (Dr. Manuel Portero) y con el Instituto de Neuropatolog\u00eda de la UB (Dr. Isidre Ferrer).<\/p>\n

De la reuni\u00f3n, que reuni\u00f3 investigadores b\u00e1sicos de toda Europa que trabajan en enfermedad de neurona motora, destacamos dos grandes temas:<\/p>\n

1. El papel de FUS en el continuum ELA-demencia frente-temporal<\/strong><\/p>\n

La esclerosis lateral amiotr\u00f3fica (ELA), caracterizada por p\u00e9rdida de neuronas motoras, y la demencia frontotemporal (DFT), que se distingue por cambios de car\u00e1cter, comportamientos anormales, alteraciones del lenguaje y demencia progresiva, han sido reconocidas recientemente como los dos extremos del espectro de una enfermedad. Esta noci\u00f3n est\u00e1 apoyada por los determinantes gen\u00e9ticos subyacentes en las formas familiares y las l\u00edneas de evidencia que muestran una continuidad patol\u00f3gica entre ELA y DFT.<\/p>\n

Las prote\u00ednas de uni\u00f3n a RNA (RBP), tales como la prote\u00edna de uni\u00f3n a ADN de respuesta Transactiva (TAR) 43 (TDP-43), y fusionadas en sarcoma (FUS) unen gen\u00e9ticamente y patol\u00f3gicamente las dos enfermedades neurodegenerativas.<\/p>\n

La FUS se identific\u00f3 originalmente como una prote\u00edna de fusi\u00f3n que result\u00f3 de una translocaci\u00f3n cromos\u00f3mica en liposarcomas myxiod humanos, en la que la porci\u00f3n N-terminal de FUS se transloca y fusionaba al factor de transcripci\u00f3n CHOP.<\/p>\n

FUS funciona como un regulador de m\u00faltiples aspectos del metabolismo del ARN, incluida la transcripci\u00f3n, el splicing alternativo y el transporte de ARNm, as\u00ed como la regulaci\u00f3n del da\u00f1o del ADN. Similar a la patolog\u00eda TDP-43, la patolog\u00eda DFT \/ ELA relacionada con FUS se caracteriza por la localizaci\u00f3n err\u00f3nea de FUS en el citoplasma y una reducci\u00f3n concomitante en la expresi\u00f3n nuclear en las neuronas afectadas. De hecho, la p\u00e9rdida de FUS conduce a la muerte celular neuronal en Drosophila y el pez cebra.<\/p>\n

La acumulaci\u00f3n de evidencias in vitro e in vivo indica que la disfunci\u00f3n de FUS podr\u00eda estar involucrada en el mecanismo patog\u00e9nico de ELA \/ DFT y otras enfermedades neurodegenerativas, incluidas las tauopat\u00edes. FUS afecta directamente el metabolismo del ARN a trav\u00e9s de corte y empalme alternativo, la transcripci\u00f3n y la estabilizaci\u00f3n de ARNm. Todos estos mecanismos pueden influir posteriormente en las funciones neuronales \/ sin\u00e1pticas y conducir a comportamientos alterados durante la etapa temprana de la enfermedad y la neurodegeneraci\u00f3n en la etapa tard\u00eda.<\/p>\n

\"\"<\/p>\n

2. La terapia g\u00e9nica en perspectiva para el tratamiento<\/strong><\/p>\n

Un desaf\u00edo clave en la gen\u00e9tica m\u00e9dica humana es el desarrollo de la capacidad de suprimir la expresi\u00f3n de genes mutantes que causan enfermedades. Esto es particularmente cierto para las enfermedades neurodegenerativas, muchas de ellas gen\u00e9ticamente determinadas y con herencia autos\u00f3mica dominante.<\/p>\n

Un ejemplo es la ELA, en el que crece el n\u00famero de genes asociado, con herencia autos\u00f3mica dominante y penetraci\u00f3n variable<\/p>\n

Hay cuatro enfoques para suprimir los efectos t\u00f3xicos de genes:<\/p>\n

1) el uso de microRNA o oligonucle\u00f3tidos antisentido (ASES). Secuencias de ADN o ARN dise\u00f1adas para emparejar con la secuencia objetivo y activar RNA. Degradaci\u00f3n por la ablaci\u00f3n del ARN transcrito del gen.<\/p>\n

2) la reducci\u00f3n de la carga de la prote\u00edna mutante (por ejemplo, reducci\u00f3n condicionada por inmunidad).<\/p>\n

3) interferencia con el proceso de transcripci\u00f3n con el uso de mol\u00e9culas peque\u00f1as.<\/p>\n

4) mutaci\u00f3n de nuevo del gen en las c\u00e9lulas no germinales con el uso de t\u00e9cnica CRISP.<\/p>\n

Este avance refuerza el correcto genotipado de los pacientes, as\u00ed como el fenotipado, lo que desde nuestra unidad ya llevamos a\u00f1os haciendo y colaborando en el Proyecto MINE (financiado por FUNDELA), que ha dado lugar a una serie de trabajos cient\u00edficos.<\/p>\n

SOD1 fue el primer gen en ser identificado como causante de ELA hereditaria en 1993 y desde entonces, mutaciones en m\u00e1s de 50 otros genes se han implicado en la patog\u00e9nesis de la ELA. Sin embargo, muchos de estos genes a\u00fan no se han validado por completo. Los genes que sabemos tienen relaci\u00f3n con la enfermedad son: los que codifican TDP 43; los relacionados con FUS, ubicuitina, senataxina y con la expansi\u00f3n an\u00f3mala en cromosoma 9.<\/p>\n

Aunque las mutaciones dentro de estos genes causan una enfermedad cl\u00ednicamente y patol\u00f3gicamente consistente en ELA, las prote\u00ednas codificadas por estos genes validados tienen diversas funciones: el control de la transcripci\u00f3n y regulaci\u00f3n de la uni\u00f3n del RNA, la proteostasi y el control de calidad de prote\u00ednas, y el apoyo y desarrollo del citoesqueleto del ax\u00f3n.<\/p>\n

Durante el ENCALS se trat\u00f3 a su vez el posible mecanismo de propagaci\u00f3n de la enfermedad. Su inicio, porque se produce en un momento determinado y en un grupo de motoneuronas espec\u00edfico se desconoce. La propagaci\u00f3n de la misma a otros territorios, que en otras enfermedades neurodegenerativas que implican acumulaci\u00f3n de prote\u00edna an\u00f3mala (Parkinson con sinucle\u00edna, o Alzheimer con tau) se dice que sigue una diseminaci\u00f3n como una enfermedad pri\u00f3nica (infecciosa).<\/p>\n

Ver el estudio\u00a0Prion-like mechanisms in amyotrophic lateral sclerosis<\/em><\/a><\/p>\n

 <\/p>\n

Comparteix aix\u00f2:<\/h3>