{"id":1789,"date":"2018-07-20T15:30:05","date_gmt":"2018-07-20T14:30:05","guid":{"rendered":"http:\/\/blogs.bellvitgehospital.cat\/aulaela\/?p=1789"},"modified":"2019-01-30T14:04:02","modified_gmt":"2019-01-30T13:04:02","slug":"encals-2018-amb-les-terapies-geniques-en-el-punt-de-mira","status":"publish","type":"post","link":"http:\/\/blogs.bellvitgehospital.cat\/aulaela\/encals-2018-amb-les-terapies-geniques-en-el-punt-de-mira\/","title":{"rendered":"ENCALS 2018: amb les ter\u00e0pies g\u00e8niques en el punt de mira"},"content":{"rendered":"

La Unitat Funcional de Malalties de Motoneurona de l\u2019Hospital de Bellvitge ha participat en la reuni\u00f3 2018 de l\u2019ENCALS<\/a>, celebrada el passat mes de juny a Oxford, amb la presentaci\u00f3 de treballs epidemiol\u00f2gics de la unitat, aix\u00ed com d\u2019altres col\u00b7laboratius amb l\u2019IRB de Lleida (Dr. Manuel Portero) i amb l\u2019Institut de Neuropatologia de la UB (Dr. Isidre Ferrer).<\/p>\n

De la reuni\u00f3, que va aplegar investigadors b\u00e0sics d’arreu d\u2019Europa que treballen en malaltia de neurona motora, destaquem dos grans temes:<\/p>\n

1. El papel de FUS en el continuum<\/em> ELA-dem\u00e8ncia front-temporal<\/strong><\/p>\n

L’esclerosi lateral amiotr\u00f2fica (ELA), caracteritzada per p\u00e8rdua de neurones motores, i la dem\u00e8ncia frontotemporal (DFT), que es distingeix per canvis de car\u00e0cter, comportaments anormals, alteracions del llenguatge i dem\u00e8ncia progressiva, han estat reconegudes recentment com els dos extrems de l’espectre d’una malaltia. Aquesta noci\u00f3 est\u00e0 recolzada pels determinants gen\u00e8tics subjacents en les formes familiars i les l\u00ednies d’evid\u00e8ncia que mostren una continu\u00eftat patol\u00f2gica entre ELA i DFT.<\/p>\n

Les prote\u00efnes d’uni\u00f3 a RNA (RBP), com ara la prote\u00efna d’uni\u00f3 a ADN de resposta Transactiva (TAR) 43 (TDP-43), i fusionades en sarcoma (FUS) uneixen gen\u00e8ticament i patol\u00f2gicament les dues malalties neurodegeneratives.<\/p>\n

La FUS es va identificar originalment com una prote\u00efna de fusi\u00f3 que va resultar d’una translocaci\u00f3 cromos\u00f2mica en liposarcomes myxiod humans, en la qual la porci\u00f3 N-terminal de FUS es translocava i fusionava al factor de transcripci\u00f3 CHOP.<\/p>\n

FUS funciona com un regulador de m\u00faltiples aspectes del metabolisme de l’ARN, inclosa la transcripci\u00f3, l’splicing alternatiu i el transport d’ARNm, aix\u00ed com la regulaci\u00f3 del dany de l’ADN. Similar a la patologia TDP-43, la patologia DFT\/ELA relacionada amb FUS es caracteritza per la localitzaci\u00f3 err\u00f2nia de FUS al citoplasma i una reducci\u00f3 concomitant en l’expressi\u00f3 nuclear a les neurones afectades. De fet, la p\u00e8rdua de FUS condueix a la mort cel\u00b7lular neuronal en Drosophila i el peix zebra.<\/p>\n

L’acumulaci\u00f3 d’evid\u00e8ncies in vitro i in vivo indica que la disfunci\u00f3 de FUS podria estar involucrada en el mecanisme patog\u00e8nic d’ELA\/DFT i d\u2019altres malalties neurodegeneratives, incloses les tauopat\u00edes. FUS afecta directament el metabolisme de l’ARN a trav\u00e9s de tall i entroncament alternatiu, la transcripci\u00f3 i l’estabilitzaci\u00f3 d’ARNm. Tots aquests mecanismes poden influir posteriorment en les funcions neuronals\/sin\u00e0ptiques i conduir a comportaments alterats durant l’etapa primerenca de la malaltia i la neurodegeneraci\u00f3 en l’etapa tardana.<\/p>\n

\"\"<\/p>\n

2. La ter\u00e0pia g\u00e8nica en perspectiva per al tractament<\/strong><\/p>\n

Un desafiament clau en la gen\u00e8tica m\u00e8dica humana \u00e9s el desenvolupament de la capacitat de suprimir l’expressi\u00f3 de gens mutants que causen malalties. Aix\u00f2 \u00e9s particularment cert per a les malalties neurodegeneratives, moltes d’elles gen\u00e8ticament determinades i amb her\u00e8ncia autos\u00f2mica dominant.<\/p>\n

Un exemple \u00e9s l’ELA, en qu\u00e8 creix el nombre de gens associat, amb her\u00e8ncia autos\u00f2mica dominant i penetraci\u00f3 variable<\/p>\n

Hi ha quatre enfocaments per suprimir els efectes t\u00f2xics de gens:<\/p>\n

1) l’\u00fas de microRNA o oligonucle\u00f2tids antisentit (ASOS). Seq\u00fc\u00e8ncies d’ADN o ARN dissenyades per aparellar amb la seq\u00fc\u00e8ncia objectiu i activar RNA. Degradaci\u00f3 per l’ablaci\u00f3 de l’ARN transcrit del gen.<\/p>\n

2) la reducci\u00f3 de la c\u00e0rrega de la prote\u00efna mutant (per exemple, reducci\u00f3 condicionada per immunitat).<\/p>\n

3) interfer\u00e8ncia amb el proc\u00e9s de transcripci\u00f3 amb l’\u00fas de mol\u00e8cules petites.<\/p>\n

4) mutaci\u00f3 de nou del gen en les c\u00e8l\u00b7lules no germinals amb l’\u00fas de t\u00e8cnica CRISP.<\/p>\n

Aquest aven\u00e7 refor\u00e7a el correcte genotipat dels pacients, aix\u00ed com el fenotipat, cosa que des de la nostra unitat ja portem anys fent i col\u00b7laborant en el Project MINE (finan\u00e7at per FUNDELA), que ha donat lloc a una s\u00e8rie de treballs cient\u00edfics.<\/p>\n

SOD1 va ser el primer gen en ser identificat com a causant d’ELA heredit\u00e0ria en 1993 i des de llavors, mutacions en m\u00e9s de 50 altres gens s’han implicat en la patog\u00e8nesi de l’ELA. Tot i aix\u00f2, molts d’aquests gens encara no s’han validat per complet. Els gens que sabem tenen relaci\u00f3 amb la malaltia s\u00f3n: els que codifiquen TDP 43; els relacionats amb FUS, ubiq\u00fcitina, senataxina i amb l’expansi\u00f3 an\u00f2mala en cromosoma 9.<\/p>\n

Tot i que les mutacions dins d’aquests gens causen una malaltia cl\u00ednicament i patol\u00f2gicament consistent en ELA, les prote\u00efnes codificades per aquests gens validats tenen diverses funcions: el control de la transcripci\u00f3 i regulaci\u00f3 de la uni\u00f3 de l’RNA, la proteostasi i el control de qualitat de prote\u00efnes, i el suport i desenvolupament del citoesquelet de l’ax\u00f3.<\/p>\n

Durant l\u2019ENCALS es va tractar al seu torn el possible mecanisme de propagaci\u00f3 de la malaltia. El seu inici, perqu\u00e8 es produeix en un moment determinat i en un grup de motoneurones espec\u00edfic es desconeix. La propagaci\u00f3 de la mateixa a altres territoris, que en d\u2019altres malalties neurodegeneratives que impliquen acumulaci\u00f3 de prote\u00efna an\u00f2mala (Parkinson amb sinucleina, o Alzheimer amb tau) es diu que segueix una disseminaci\u00f3 com una malaltia pri\u00f2nica (infecciosa).<\/p>\n

Vegeu l’estudi Prion-like mechanisms in amyotrophic lateral sclerosis<\/em><\/a><\/p>\n

Comparteix aix\u00f2:<\/h3>